慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是一种以进行性气流受限为特征的慢性气道炎症性疾病，主要症状为长期咳嗽咳痰和呼吸困难，发病率随年龄增加升高，急性加重相关的社会经济负担巨大。慢阻肺急性加重及多种并发症常伴随病程始终，严重影响患者预后。慢性气道黏液高分泌(chronic mucus hypersecretion，CMH)是慢阻肺的主要病理生理特征，临床上表现为慢性咳嗽咳痰。黏液产生增加和纤毛清除功能障碍可能导致呼吸道黏液堆积，形成痰栓，严重的痰阻可危及生命。
一、CMH的定义
CMH的机制为气道上皮黏液腺和杯状细胞分泌黏液过度，在临床通常描述为“慢性气道黏液高分泌”“慢性痰液产生”或“慢性支气管炎(CB)”。黏液是呼吸道清除吸入的微粒和微生物等并防止水分流失的屏障，在维持肺部健康中起着重要作用，黏蛋白(特别是MUC5AC)是其重要成分。含有细菌或炎性细胞碎屑的气道黏液排出即为“痰”，通常黏液与痰液是共同概念。一些研究定义CMH为慢性排痰或慢性排痰伴咳嗽;也有研究将CMH具体定义为“每天痰液排出量>30 ml，每年至少3个月，持续时间至少 1年”。
二、CMH的机制
正常情况下，分泌至呼吸道的黏液可捕获沉积的物质并通过纤毛运输和咳嗽从肺部清除，起着保护气道和润湿空气的作用，然而黏液分泌过多不能有效清除时会造成各种病理后果。慢阻肺发病过程始终贯穿着CMH现象，其机制较为复杂，涉及多种因素。
1.表皮生长因子受体(EGFR)：目前针对EGFR信号通路的研究较为广泛，EGFR与配体结合后激活其内在的蛋白激酶，进而诱导下游的磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)和丝苏氨酸蛋白激酶(AKT)通路，联合IL-13信号途径，增加 MUC5AC基因表达和纤毛细胞凋亡，导致慢阻肺患者气道黏液分泌过多、清除困难，从而阻塞气道、限制气流。此外，在炎症介质、细胞因子和细菌产物等刺激下，可经由非配体依赖性激活机制使EGFR酪氨酸磷酸化，引起丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联反应，从而诱导MUC5AC mRNA的表达。
2.炎症反应：慢阻肺的炎症反应以中性粒细胞浸润为主。活化的中性粒细胞可分泌多种细胞因子，通过上调EGFR的表达而直接刺激黏蛋白合成。同时，中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)可增加MUC5AC的基因表达，还可通过诱导杯状细胞的分化和黏液性质的改变促进CMH。此外，炎症反应会损伤气道上皮细胞，使呼吸道黏膜下腺肥大、杯状细胞增生及纤毛功能障碍，导致黏液堆积、气道感染、气道阻塞和重塑。
3.烟草烟雾暴露：吸烟也是导致慢阻肺患者CMH的重要因素。烟草烟雾中含有的丙烯醛、乙醛等经上呼吸道吸收而刺激黏液高分泌，而尼古丁可阻碍黏膜水化，导致黏液黏度增加。吸烟时大量的活性氧和脂多糖可促进杯状细胞数量增加，增加黏蛋白及其基因的表达，这种效应依赖于EGFR和氧化应激的参与。
三、CMH与慢阻肺的关系
慢阻肺被认为是存在共同特征(不完全可逆性气流受限)但具有多种表型的异质性疾病，通常分为慢性支气管炎型和肺气肿型。在慢性支气管炎中，炎症细胞及其分泌的介质诱导气管支气管黏膜下腺增大，黏液腺泡增多以及杯状细胞增生和化生，导致气道黏液分泌增加。肺气肿的病变主要为终末细支气管远端出现异常的永久性扩大伴有肺泡壁破坏，但直径<2 mm的小支气管和细支气管通常不存在杯状细胞，所以很少出现CMH。然而目前关于慢阻肺的表型尚缺乏普遍共识，CMH可能是慢阻肺的一个表型，了解CMH与慢阻肺的关系有助于慢阻肺的深入研究及治疗。
1.CMH与慢阻肺患者临床表现的关系：研究发现，在1 025例有症状的慢阻肺患者中，咳嗽最常见(73.6%)，其次是咳痰(68.8%)和呼吸困难(61.4%)。伴有CMH的慢阻肺患者有更多更严重的呼吸系统症状，咳嗽咳痰源于CMH和黏膜炎症，当咳嗽咳痰超过2年且每年持续3个月被定义为“慢性支气管炎”。对慢阻肺受试者的多因素分析结果显示，慢支炎与喘息(P=0.002)和呼吸困难(P=0.003)等呼吸道症状显著相关。Kim等发现患有慢支炎的慢阻肺受试者症状更明显，例如鼻塞、鼻漏，喘息和夜间觉醒。此外，CMH导致的气道管腔堵塞与慢阻肺患者的肺气肿直接相关。
2.CMH与慢阻肺患者肺功能的关系：CMH引起的黏液积聚阻塞会促进支气管感染，从而加剧气道和肺泡损害，并导致气流受限。一项纳入了972例慢阻肺受试者的大型队列研究结果显示，与无慢性咳痰的慢阻肺患者相比，有慢性咳痰的患者基线时的肺功能更差，且在随访期间肺功能下降更严重(P=0.004)。Vestbo等发现CMH与FEV1下降显著相关;在校正年龄、身高、体重和吸烟等混杂因素后，存在CMH的男性比无CMH的男性FEV1多下降22.8 ml/年，而在女性中FEV1额外下降为12.6 ml/年。
3.CMH与慢阻肺患者疾病进展的关系：慢阻肺加重的特征是黏液分泌过多和急性气道炎症，占慢阻肺总负担的最大百分比。研究表明，CMH与慢阻肺频繁急性加重显著相关。Kim等发现慢性咳嗽咳痰的慢阻肺受试者病情加重及严重加重是无咳嗽咳痰者的2倍。一些研究还发现长期咳嗽咳痰与慢阻肺病情进展和死亡风险增加有关。
戒烟可通过改善黏液纤毛功能、减少杯状细胞增生，从“源头”阻止CMH。胸背部拍打、体位排痰可促进痰液引流;吸入疗法可湿润气道、稀释黏液，防止痰栓形成;高频胸壁振荡可增加慢阻肺患者的气道黏液清除率，显著改善生活质量。
参考文献：唐欣, 万南生, 杨夏, 等. 慢性气道黏液高分泌与慢性阻塞性肺疾病的研究进展 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(6) : 574-578. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20200622-00740.
