阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)是一种常见的睡眠呼吸障碍疾病，近年来，随着多导睡眠监测仪的普及使用，OSAHS发病率不断增长，多数成年人生活质量受到影响，长期忽视可能对个人及医疗卫生健康造成沉重的负担。流行病学调查显示，世界约25%的男性和13%的女性患有OSAHS，该疾病被证实与代谢综合征和胰岛素抵抗独立相关，与不良心血管事件的发生风险密切相关。血压在单位时间内波动的幅度定义为血压变异性(blood pressure variability,BPV)。已证实，BPV与OSAHS的严重程度呈正相关。OSAHS患者可在呼吸暂停后出现有规律的血压变异特点。OSAHS与血压变异性之间有多种共同危险因素，两者之间可能存在相互促进，最终引起冠心病、左心室肥厚、心律失常、心力衰竭、动脉硬化、脑卒中等多种心血管危重疾病。大量研究对OSAHS导致血压变异性异常的机制进行了深入探讨，但尚未形成统一定论。本文基于文献资料总结了阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与血压变异性的关系及可能的影响因素。
OSAHS与血压变异性
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征临床主要表现为睡眠打鼾、呼吸暂停、白天嗜睡等，且夜间反复出现微觉醒、间歇性低氧及急剧变化的胸内压可导致血压波动，而异常血压波动可增加心脑血管病发生风险，增加患者病死率。有研究表明，OSAHS患者夜间血压波动与心脑血管病发生密切相关。但夜间血压增高程度与呼吸紊乱指数、呼吸紊乱时最低氧饱和度等有关，但不同严重程度的OSAHS患者的呼吸紊乱指数、呼吸紊乱时最低氧饱和度也存在较大差异。BPV是描述血压在一段时间内波动程度的量化指标，与平均血压水平一样，BPV在心血管疾病的发生、发展过程中扮演重要角色，且与日间血压变异性相比，夜间BPV与心血管事件发生更为相关。
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)与高血压及其他心脑血管疾病有关。血压变异性(BPV)是心血管疾病风险评估的一部分。在OSAHS中，主要研究的是超短时变异(每次心搏之间的血压变异)和短时变异(24小时内的血压变异)。由于睡眠期间反复出现的峰值，每次心搏之间测得的血压被证实是高度可变的，因此准确评估OSAHS患者的夜间血压水平可能需要特殊的方法。24小时动态血压监护中，夜间血压较白天下降小于10%，即“夜间血压不下降”，这可能增加夜间的心血管风险和重大心血管事件的发生。此外，“晨峰血压”增高是一个目前仍存在争议的负面信号。超短时血压变异性的增加、“晨峰血压”增高、夜间血压不下降与√时血压变异性。某些OSAHS患者经过治疗，可使夜间血压不下降转变为下降。治疗OSAHS的动脉高血压，通常需要同时进行降压药物治疗和呼吸暂停治疗。解决血压变异性问题有助于OSAHS患者的管理，进而降低心血管风险。
OSAHS影响血压变异性的机制
1、间歇性缺氧对血压变异性的影响
间歇性缺氧(IH)是氧张力反复波动的术语。OSA会导致典型的IH模式，即反复短周期去饱和，然后快速完全复氧。研究表明，IH和慢性持续缺氧有不同的病理生理后遗症。在轻度OSA患者中常见的轻度IH可能通过类似于缺血预处理的机制来保护心脏。然而，在中重度OSA中常见的重度IH已在动物研究中显示会导致血压持续升高，加速动脉粥样硬化的进程，并增加心肌梗塞的易感性。这些发现得到了IH人体模型的证实，该模型使用健康志愿者睡在缺氧帐篷中，氧饱和度出现波动，发现暴露了14晚后血压持续上升。BPV是OSAHS引起血管相关疾病(冠心病、中风等)的重要机制，但确切的机制目前还是未知，而慢性间歇性低氧引起的氧化应激被认为是OSAHS引起机体损伤的重要机制。短时BPV与呼吸模式密切相关，OSAHS患者睡眠状态下其特征性呼吸紊乱，可导致夜间短时BPV发生病理性增高。
研究表明，血压变异性增高与夜间，甚至白天高血压病的发生是密切相关的。缺氧是OSAHS夜间血压变异增高的重要诱因之一。早期研究使用连续测压法发现气道梗阻末期的血压峰值是与缺氧及高碳酸血症有关。O’Donnell的团队在动物模型中发现呼吸暂停发生时的最低脉氧与平均动脉压增高的幅度呈正相关，当脉氧<80%时，两者的相关性更强。呼吸暂停后血压大幅度的波动，收缩压增高大于70mmHg，这样类似的血压波动值往往出现最低脉氧点，这提示异常增高的血压波动往往由严重的低氧血症所致。然而，并非所有的呼吸事件发生时均伴有严重的低氧血症，部分呼吸事件发生时，由于暂停时间较短，亦或者气道尚未完全梗阻，表现出通气不足时，缺氧较为缓和，可能难以引起血压的明显增高。另外，既往的研究也认为只有当呼吸暂停时间出现氧饱和度下降大于4%时，才与心血管事件发生有关。因此低氧能否引起血压波动可能存在一定的阈值。
2、睡眠效率低下及微觉醒对血压变异性的影响
呼吸事件发生时常伴有低氧及微觉醒的发生，两者与呼吸暂停后的血压短暂性增高是密切相关的。Ringler的研究团队在给予OSAHS患者氧疗时发现呼吸暂停末的血压较干预前并未出现明显下降，而听觉诱发的觉醒所致升压反应与呼吸暂停末微觉醒诱发的升压反应大小相似。Yoon的研究团队在研究微觉醒对呼吸暂停后血压影响时，根据脑电将微觉醒分为四个严重等级，结果发现微觉醒的严重程度是导致OSAHS呼吸暂停末急性升压反应的最为相关的因素，并且这一相关性明显强于低氧因素。在重度OSHAS患者中，由于其伴有严重的低氧血症，缺氧所致急性升压反应大于微觉醒;而在轻度患者中，其呼吸事件伴有轻度缺氧，引起血压波动幅度明显小于微觉醒，这种情况下微觉醒占有主导地位;另外，在以血压变异性的相关性分析过程中发现，轻度患者中，微觉醒指数是其最为相关的诱发因素;在中度OSAHS中，ODI完全取代觉醒成为血压变异性的主要决定因素;而在重度OSAHS中，AHI是血压变异性最密切的变量。
3、交感–迷走神经失衡对血压变异性的影响
交感神经在OSAHS继发高血压病占有重要的角色，即使在清醒状态下，无呼吸紊乱发生，交感神经也处于过度激活状态，而迷走神经反应性却较健康人下降，容易出现交感–迷走失衡现象。在重度OSAHS患者中，这一现象可能更为明显，与清醒期相比，夜间交感–迷走失衡更为严重，而这一现象并未在轻、中度OSAHS中尚未发现。研究发现，健康受试者暴露在1夜的间歇性低氧状态下，其白天平均舒张压增加3mmHg，连续暴露28天后，交感神经兴奋性及收缩压以及血管阻力出现同步增加，由此推测夜间长期慢性间歇性缺氧可引起中枢神经系统兴奋，外周化学感受器敏感性增加，导致交感神经兴奋性增加。因此OSAHS患者的间歇性低氧是引起交感–迷走失衡的重要诱发因素。
4、氧化应激及炎性反应对血压变异性的影响
氧化应激是由活性氧(ROS)的产生和消除它们的抗氧化机制之间的不平衡引起的。氧化应激被认为是CVD的中心机制，细胞培养和动物研究的证据表明，氧化应激与内皮功能障碍、血管炎症和动脉粥样硬化的发病机制有关。在OSAHS中，重复的缺氧发作，然后是复氧，可能会通过ROS的产生造成细胞损伤。有研究表明，IH会导致ROS和脂质过氧化的激增。动物和细胞培养研究支持间歇性缺氧(IH)作为一种强效炎症刺激物的关键作用，它是OSA血管疾病发病机制的核心。炎症反应是一种被广泛接受的解释血压变异性增加的临床意义及机制的假说。有许多研究证明了炎症指标和血压变异性的相关性。Abramson等人的研究发现在血压正常的成年人中炎症标志物与血压变异性呈正相关。Kim等人证明炎症标志物(白细胞介素-6、高敏C反应蛋白和肿瘤坏死因子-α)与高血压患者的血压变异性有关。
5、血流动力学及机械压力机制
OSAHS患者呼吸暂停后血压急剧波动还与胸腔内压力改变有关，呼吸暂停开始时胸腔内负压增大，回心血量增多，左心室机械特性改变，当呼吸暂停结束时，胸内压正常化，左心室功能突然恢复导致气道打开时出现血压急剧性的增高。但胸内压反复急剧波动能否可以引起血压变异性增加是存在争议的。研究发现中枢性呼吸暂停事件发生时，吸气努力消失，胸内压相对稳定，在气流恢复时，血压增高幅度与阻塞性呼吸暂停事件相同。另外，使用药物阻断自主神经，消除微觉醒、低氧对化学感受器刺激及其他因素介导血压调节机制后，单纯性胸内压改变的机械作用对平均动脉血无明显影响。
6、HCY水平对血压变异性的影响
同型半胱氨酸(homocysteine, HCY)是蛋氨酸代谢的中间产物，属于人体非必需氨基酸。正常情况下，体内HCY的生成与清除保持“动态平衡”，维持血浆浓度为5~15 μmol/L。然而，当Hcy生成增多或代谢障碍时，血浆HCY水平升高。外周血HCY浓度高于15 μmol/L时，称为高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia, HHcy)。研究表明，HHcy通过多种机制参与血管粥样硬化的发生和发展，是心脑血管疾病的独立危险因素。有研究表明，HCY浓度和氧化应激随年龄增加而增加，而在老年OSAHS患者中会进一步增加;氧化应激可能导致老年OSAHS患者血清HCY水平升高。根据OSAHS不同严重程度分组后发现，严重OSAHS患者血HCY水平升高，并指出HCY升高和一氧化氮生成减少可能与OSAHS患者内皮功能障碍存在因果关系，进而导致OSAHS患者发生心血管疾病，建议对疑似OSAHS患者进行这些因子的监测。
研究指出，OSAHS患者血浆HCY水平明显高于对照组，且轻、中、重度OSAHS患者血浆HCY水平逐渐升高。国内一项纳入174例OSAHS患者和90例健康对照者的调查研究显示，OSAHS患者血清HCY表达水平高于健康人群，并与患者AHI正相关。最新研究发现，在原发性高血压和心脑血管疾病患者中，同型半胱胺酸水平升高是血压变异性增加的独立危险因素。高同型半胱胺酸血症导致血压变异性增加的可能机制包括：高同型半胱胺酸血症可激活肾素–血管紧张素系统，导致自主神经功能紊乱，交感神经调节性增加和副交感神经调节性降低，以及加剧动脉粥样硬化等。
7、维生素D水平对血压变异性的影响
维生素D为脂溶性维生素，亦为固醇类衍生物，大多数由人体皮肤经紫外线照射之后合成，少数从食物中摄入，该维生素是细胞生长和发育的必需物质，可影响钙磷代谢，还可通过调节炎性因子和血管钙化等发挥心血管保护作用，与抗肿瘤、免疫调节、代谢性骨疾病(骨质疏松、甲减、骨软化症等)、心血管疾病和糖尿病、睡眠呼吸疾病等相关。25(OH)D为维生素D在体内的主要循环形式，能较好地评估维生素D水平。
研究结果显示，25(OH)D随着OSAS严重程度的增高而显著降低，提示25(OH)D与OSAS严重程度关系密切，其水平测定有助于评估患者病情进展程度。且有研究提示，25(OH)D低水平即维生素D缺乏是OSAS发生的危险因素。人体25(OH)D水平的变化会影响血压、动脉硬化的程度。已有研究结果提示，25(OH)D缺乏为OSAHS病人颈动脉内膜增厚的高危因素。OSAHS患者维生素D异常的可能机制：1) 睡眠障碍及肥胖影响内源性维生素D的合成及分布;2) 交感神经兴奋影响外源性维生素D吸收;同时，OSAHS患者患有睡眠障碍，间歇性缺氧，上呼吸道阻塞和长时间升高的腹部压力，所有这些疾病都可能导致胃食管反流和胃缺血，这也影响维生素D的吸收。研究表明维生素D水平越低，高血压病人的BPV越大，发生心脑血管并发症的风险亦越高，故及时发现维生素D缺乏并给予补充，将有助于及早阻断高血压病人的心血管事件链，对老年高血压病人的预后评估具有一定的意义。故而，维生素D缺乏是OSAS血压变异性异常的可能机制。
总结
OSAHS患者随着睡眠呼吸暂停程度的加重，非杓型血压节律发生率增高，且BPV相关指标亦增加，且不同病情严重程度患者在不同时段的血压变异性存在较大差异。其中间歇性缺氧、睡眠效率低下及微觉醒、交感–迷走神经失衡、氧化应激及炎性反应、血流动力学及机械压力改变、血管内皮功能障碍、HCY水平升高、维生素D缺乏可能是导致OSAHS患者BPV增大的中间机制，最终影响OSAHS患者的预后。通过临床干预，改善OSAHS患者夜间缺氧状态、减少微觉醒次数及时间、降低全身炎症水平、改善血管内皮功能状态、降低HCY水平、补充维生素D可能改善OSAHS患者的血压变异性，进而改善OSAHS患者的临床预后。可能存在其他导致OSAHS患者BPV增大的影响因素，仍有待进一步研究。
参考来源：拉文芳, 韩吉祥. 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者的血压变异性及其影响因素的研究进展[J]. 临床医学进展, 2023, 13(4): 6039-6046
