随着人们生活水平的不断提高，社会压力的持续增加，我国糖尿病患病率显著增长，糖尿病的患病率由1980的0.67%增长到2015年的11.2%。根据国际糖尿病联盟(IDF)估计，2021中国糖尿病患者已超过1.4亿，到2045年将达到1.74亿，由于中国人口基数较大，也将成为全球糖尿病人口最多的国家。目前糖尿病及其并发症已严重威胁着人们的身体健康，影响着人们的日常生活，同时社会带来了巨大的经济负担。糖尿病的病因和发病机制极其复杂，至今未完全明确，总体来说是由遗传和环境因素(年龄、饮食、肥胖、吸烟等)共同作用导致的胰岛素分泌和(或)作用缺陷所引起。

　　睡眠障碍主要临床表现为入睡困难、睡眠维持困难、早醒而引起的睡眠满意度下降，可由不愉快心理事件、不舒适的外界环境引起，也可见于各种精神疾病及内外疾病患者。严重的睡眠障碍会对人们的生活质量和身体健康造成非常不利影响。临床工作中，我们也发现多数糖尿病患者都存在较严重的睡眠障碍。研究显示，睡眠障碍是糖尿病及其并发症的危险因素，会增加糖尿病患病风险，影响血糖水平，使病情进一步恶化。近年来，关于睡眠与糖尿病的相关性研究越来越多，但大多研究结论冲突，结果混乱，对其相互影响机制未明确，因此，了解睡眠障碍与糖尿病及其相关并发症的相关机制显得尤为重要，为将来的进一步研究及治疗提供了新的依据。该文就睡眠障碍与糖尿病及糖尿病各并发症之间的影响机制进行综述。

　　睡眠障碍与糖尿病的相关机制

　　1. 睡眠障碍对糖尿病的影响

　　睡眠障碍可通过各种神经内分泌机制影响糖尿病患者的血糖控制，甚至引起健康人群糖代谢异常和胰岛素抵抗等内分泌代谢紊乱现象。一项关于睡眠时间与2型糖尿病发病风险关系的前瞻性研究Meta分析显示：睡眠时间过短和过长与2型糖尿病发病风险增加均密切相关。

　　众多研究发现睡眠障碍增加糖尿病发病风险可能存在以下机制：

　　① 交感神经兴奋：睡眠不足会产生应激反应，引起下丘脑–垂体–肾上腺轴(HPA)激活，交感神经兴奋，皮质醇水平升高。皮质醇可抑制还原型辅酶I的氧化，减少葡萄糖的酵解，也可抑制胰岛素及其受体结合，降低组织细胞对胰岛素的敏感性，减少外周组织对葡萄糖的利用。皮质醇还可通过加速肝糖异生引起血糖升高。

　　② 多种激素的影响：睡眠与觉醒和下丘脑外侧区的增食因子能神经元有关。研究发现，睡眠不足与瘦素水平下降18%，生长素水平增长28%及饥饿等级增加23%和食欲增加33%相关，尤其是含高碳水化合物的高热量食物，易导致肥胖及T2DM风险增加。此外，生长激素升高还可增加胰岛素的抵抗，同时通过促进脂肪降解作用，使血中游离脂肪酸增加，进而抑制骨骼肌与脂肪组织对葡萄糖的摄取，减少葡萄糖的消耗，使血糖升高。褪黑素的合成和分泌与光线有关，并呈现出典型的昼夜节律性。睡眠中断可引起褪黑激素分泌减少，且褪黑素降低与2型糖尿病的患病率独立相关。研究发现，给予大鼠高热量饮食，同时口服褪黑素，也可免受高脂血症、高血糖、高瘦素血症的影响，这可能与褪黑素分泌减少降低了其对下丘脑–垂体–肾上腺轴活动的抑制及增加了胰岛抵抗有关，从而影响了葡萄糖的稳态，进一步增加了糖尿病的发生风险。睡眠限定及定期打鼾还可引起健康人群胰岛素分泌不足，引发糖耐量受损，甚至2型糖尿病的发生。

　　③ 脂肪代谢紊乱：脂肪生成酶的作用增强可引起脂代谢紊乱，而脂代谢紊乱可促进胰岛细胞衰竭。研究发现，睡眠剥夺可使极长链脂肪酸样3、脂质1、脂滴包被蛋白4、脂滴包被蛋白5和酰基辅酶A硫酯酶1的表达增加，且通过定量RT-PCR评估，分别是睡眠对照组的2.7、4.5、3.7、2.9和2.8倍。

　　④ 炎症反应生成：多种炎症因子(如肿瘤坏死因子、白介素6、全程C反应蛋白等)可通过抑制胰岛素受体及葡萄糖转运蛋白的表达，增加胰岛素抵抗，使胰岛素对胰高血糖素的旁分泌抑制作用减弱，引起高胰岛素血症。其中肿瘤坏死因子-a (TNF-α)也可通过使血浆半胱氨酸蛋白酶8与Fas相关死亡结构域蛋白结合，诱导胰岛β凋亡，减少胰岛素分泌。研究发现，睡眠剥夺和睡眠恢复后肿瘤坏死因子和白介素6的自发单核细胞表达显著高于基础状态(P<0.02和P<0.01)。睡眠质量问题组炎症指标明显高于睡眠良好组(P<0.05)。也有研究发现，糖尿病患者中打鼾频率高的患者血清C反应蛋白、可溶性肿瘤坏死因子-a受体II水平较高(P<0.05)，睡眠时间≥9h的患者CRP也明显增高(P<0.05)。

　　⑤ 其他：睡眠障碍患者白天自主运动相对减少，肌肉含量及基础代谢较低，使血糖升高风险增加。研究表明，骨骼肌指数与胰岛素抵抗呈负相关，骨骼肌指数每增加10%，胰岛素抵抗下降11%。

　　2. 血糖对睡眠障碍的影响

　　睡眠障碍和糖尿病相互影响，相互促进，形成恶性循环，糖尿病也可能导致睡眠障碍，从而加重糖尿病的进程且使病情进一步恶化。

　　大量研究显示糖尿病导致睡眠障碍的机制可能：

　　① 高血糖状态：持续的高血糖状态可引起渗透性利尿，排尿频率增加，影响睡眠质量。

　　② 低血糖的发生：糖尿病患者中低血糖的发生率较高，临床治疗中以消灭低血糖，平稳控制血糖为基础。研究发现，低血糖期间的觉醒与大量激素变化有关，特别是肾上腺素分泌的增加，低血糖可通过直接损伤脑组织和激活HPV轴，而引起患者睡眠异常;

　　③ 精神因素：糖尿病患者可因长期口服药物、注射胰岛素、血糖控制不理想等多种因素产生心理负担，甚至引起焦虑、抑郁状态等。也有研究认为慢性高血糖可引起脑部微血管病变、脑供血不足，使患者出现认知功能障碍及抑郁状态。而焦虑、抑郁状态是影响睡眠质量的重要危险因素。队列研究发现，70%以上的T2DM患者对注射胰岛素存在抑郁、焦虑心理，包括胰岛素“成瘾性”的恐惧心理，给予患者进行心理疏导后，糖尿病患者的焦虑、抑郁心理得到明显改善(P<0.05)。

　　④ 糖尿病的各种并发症：随着糖尿病病程的延长及血糖控制不佳，糖尿病的各种并发症，如皮肤瘙痒、神经性疼痛、腹泻等可严重影响患者的睡眠质量。

　　睡眠障碍与糖尿病并发症相关机制

　　1. 睡眠障碍与糖尿病神经病变

　　糖尿病神经病变的患病率较高，研究报告指出，糖尿病诊断后，经神经功能检查发现，60%~90%患者有不同程度的神经病变，其中30%~40%的患者无症状。糖尿病神经病变包括自主神经病变和周围神经病变，一项关于美国糖尿病协会的立场说明提到，糖尿病周周围糖尿病神经病变中最常见得是慢性糖尿病周围神经病变，约占糖尿病神经病变的75%。糖尿病自主神经病变的主要临床表现为低静止性心动过速、直立性低血压、无症状性低血糖、便秘、腹泻、泌汗异常、勃起功能障碍、神经源性尿储留等。研究发现，大部分糖尿病神经病变的患者通常存在睡眠障碍，同时糖尿病患者睡眠质量不佳，也会导致其糖尿病自主神经病变加重。

　　其中睡眠障碍与糖尿病神经病变双向影响的相关机制可能：糖尿病神经病变对睡眠的影响：

　　① 神经性疼痛：糖尿病引发的周围神经损伤所致疼痛症状尤为多见。研究发现，多达25%的糖尿病周围神经病变患者存在神经性疼痛，尤以夜间更显著，可引起抑郁和焦虑状态，而抑郁和焦虑状态是引起睡眠障碍的危险因素;

　　② 心脏神经失支配状态：大量研究发现，部分合并糖尿病自主神经病变的患者可出现神经功能紊乱，心脏去神经支配状态，影响睡眠，最终导致睡眠质量下降;

　　③ 脑缺氧状态：长期的脑部缺氧可出现反应迟钝、犯困等症状，从而影响睡眠。糖尿病患者自主神经病变可出现支配支气管的迷走神经功能下降，且糖尿病微血管病变可导致肺弥散功能降低，两者共同导致脑缺氧。睡眠障碍对糖尿病神经病变的影响：睡眠障碍也可通过多种途径引起胰岛素抵抗、胰岛β细胞应答能力下降，使血糖、糖化血红蛋白、血压、血脂等升高，而这些是糖尿病神经病变的危险因素。与睡眠质量一般及睡眠质量良好患者相比，睡眠质量差的患者HRV、血儿茶酚胺显著降低(P<0.05)，且下降幅度与糖尿病自主神经病变的严重程度呈正相关。

　　2. 睡眠障碍与心脑血管疾病

　　糖尿病可引起动脉粥样硬化，增加心脑血管疾病的发病风险。脉搏波传导速度能早期预测糖尿病患者及普通人群心脑血管事件的发生，较长的睡眠时间与2型糖尿病患者的臂踝脉搏波传导速度升高有关。流行病学证据进一步表明，睡眠时间减少6年以上前瞻性地预测17年后心血管死亡率会增加两倍;睡眠时间过短、觉醒过早和睡眠质量均为糖尿病患者发生心血管终点事件的危险因素。其可能的相关机制：

　　① 脂代谢紊乱，脂肪代谢紊乱可引起血管内皮损伤，脂质沉积，泡沫细胞形成，进而引起动脉硬化，增加心血管疾病的发病风险。研究报道，鼾症频率增加的患者甘油三脂增高，高密度脂蛋白降低，提示鼾症频率增加可能会通过影响脂质代谢促进心血管疾病的发展。

　　② 炎症因子的释放：炎症因子(如肿瘤坏死因子、白介素6等)可促进胰岛素抵抗，加剧氧化应激，增加动脉粥样硬化的发生风险。多项研究均发现，睡眠障碍可促进各种炎症因子的释放。

　　3. 睡眠障碍与骨质疏松

　　在中国老年人群中，长时间睡眠(≥9小时)和早睡时间与骨质疏松症风险增加独立且交互相关。睡眠障碍可能通过影响α和β细胞功能引起骨质疏松，同时糖尿病合并骨质疏松患者可能因骨质疏松所致疼痛、肌肉痉挛、脊柱变形及其所引起的精神压力也可引起睡眠障碍。有研究分析，2型糖尿病患者中睡眠障碍组超敏C反应蛋白、糖化血红蛋白(HbAlc)、皮质醇(COR)、促肾上腺皮质醇(ACTH)、空腹胰岛素，稳态模型–胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰高血糖素、胰高血糖素/胰岛素显著高于无睡眠障碍组，胰岛素敏感指数(ISI)低于无睡眠障碍组;且睡眠障碍组骨密度低于无障碍组，骨质疏松与HbAlc、COR、ACTH、睡眠障碍程正相关。

　　睡眠障碍与骨质疏松可能存在的影响机制：睡眠障碍可引起下丘脑–垂体–肾上腺(HPA)轴兴奋，使ACTH、COR、肾上腺素、去甲肾上腺素分泌增加，大量糖皮质激素可减少小肠黏膜对钙的吸收，抑制肾近端小管对钙的重吸收，同时抑制骨细胞形成，促进骨细胞凋亡，引起骨质疏松;肾上腺素和去甲肾上腺素升高可通过刺激胰岛α细胞的肾上腺素能受体，引起胰高血糖素分泌增加，血糖升高，高血糖也可抑制骨细胞的分化和进一步活化，诱导成骨细胞凋亡，降低成骨作用;长期高血糖也可引起高渗性利尿，使钙、磷大量丢失，导致血清钙、磷浓度降低，进而促进甲状旁腺激素分泌，引起破骨细胞活性增强;持续血糖升高可抑制下丘脑生长激素释放激素和促进生长抑素的分泌，使生长激素(GH)分泌减少，而GH可促进骨细胞形成，增加骨基质合成和骨矿化等，GH分泌减少可增加骨质疏松风险。睡眠不足可通过减少褪黑素(MLT)合成，使成骨细胞分化功能下降，破骨细胞的功能增强，进一步促进骨质疏松的发生;此外，睡眠时间过长，使相对自主活动减少，而长时间的睡眠时间(LSD)和缺乏体育活动可能会对骨骼代谢产生协同效应;睡眠障碍可引起胰岛素抵抗和胰岛素敏感性降低，胰岛素可通过骨细胞表面的胰岛素受体发挥成骨作用，胰岛素抵抗可导致成骨细胞作用障碍和骨基质含量减少，使骨吸收大于骨形成，导致骨质疏松。

　　结语

　　虽然关于睡眠障碍与糖尿病的相关性研究大多结论冲突，但大部分研究已明确证实睡眠障碍可通过各种神经内分泌机制影响血糖控制，促进其并发症的进展，严重影响着人们的身心健康，睡眠障碍与糖尿病相互影响，互为因果，形成恶性循环，加速疾病的进展，严重影响人们的生活质量，也给社会带来了巨大的经济负担，因此应该重视糖尿病患者的睡眠问题，必要时给与心理疏导或药物干预，以延缓糖尿病及其并发症的发展，提高糖尿病患者的生存质量和预后。

　　参考来源：拜晓伟, 唐李, 李彤彤, 李亚. 睡眠障碍与糖尿病相关机制研究[J]. 临床医学进展, 2023, 13(4): 6065-6072. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.134855