劳力性呼吸困难是慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)患者最常见的症状，导致活动受限、生活质量降低及病死率增加。美国初级保健机构的数据显示，45%的慢阻肺患者存在呼吸困难，20%的患者存在中重度呼吸困难(改良版英国MRC呼吸困难问卷得分≥3分)。英国初级保健机构的数据显示，即便接受了双支扩吸入剂(LABA+LAMA)治疗，仍有47%的慢阻肺患者存在中重度呼吸困难。而是否存在劳力性呼吸困难与以FEV1占预计值%所反映的肺功能损害程度并无明确的对应关系。动态过度充气、气体交换异常、呼吸中枢驱动增强及骨骼肌功能障碍等与劳力性呼吸困难的发生和感知相关。对劳力性呼吸困难发生机制的确认理解有助于对慢阻肺患者进行个性化准确评估并制定个性化的治疗方案。
一、慢阻肺劳力性呼吸困难的机制
1. 动态过度充气：肺气肿时肺的顺应性增加，同时，气道阻塞导致呼气流速受限，两者均可引起肺排空时间延长，呼气末肺容积(end-expiratory lung volume，EELV)增加。运动时机体的通气需求增加，呼吸频率因此增加，导致呼气时间减少，气体无法充分从肺中呼出，部分气体陷闭在肺泡中。因此，在运动过程中，EELV会暂时性增加，并且在静息值以上变化，随着运动不断增加，直至更加接近肺总量，即动态过度充气(dynamic hyperinflation，DH)，并最终引起明显的呼吸困难。
健康个体在静息和运动时，潮气量均位于肺压力-容积曲线的线性部分的中间位置，此时较小的吸气压力变化即可产生较大的潮气量变化。而对于存在DH的慢阻肺患者，运动时EELV不断增加，深吸气量逐渐减少，潮气量上移到肺压力-容积曲线上接近肺总量的非线性部分，这时需要较大的吸气压才能达到与静息状态下相同的潮气量变化。接近肺总量的呼吸意味着吸气肌缩短，功能减弱，吸气肌固有的弹性机械负荷和吸气阈值(克服内源性呼气末正压)增加。静息深吸气量和补吸气容积(inspiratory reserve volume，IRV)越小，潮气量达到拐点或平台以及呼吸困难突然加重之前的时间越短。当潮气量/深吸气量的比值达到0.7时，呼吸中枢驱动和潮气量反应之间的不协调性显著增加。呼吸中枢驱动持续增强，而潮气量增加受限并最终固定，代表着严重神经机械分离的开始，此时呼吸困难的严重程度显著增加，呼吸困难的性质(或特征)发生改变，最初应为气流受限所造成的“呼吸用力或费力”感，被无法充分呼吸的“空气饥饿感或吸气不足感”所取代，成为呼吸困难感受的主要描述。
2. 气体交换异常：静息时肺脏能以与外周O2需求相称的速率与外界环境进行气体交换，同时清除代谢产生的CO2，通气/灌注(ventilation/perfusion，V/Q)匹配是实现这一目标的生理基础。然而，慢阻肺导致低氧血症最主要的病理生理特征是V/Q失衡：在慢阻肺患者肺脏的不同区域，慢性支气管炎所致气道病变，可导致通气减少，V/Q降低，肺内分流增加;而肺气肿破坏肺泡壁，毛细血管断裂，导致血流灌注减少，V/Q增加，死腔通气增加，V/Q升高和降低的情况混合存在。V/Q失衡除了导致低氧血症，并进而引起通气量增加以外，还可以通过以下机制引起劳力性呼吸困难：
(1)持续性缺氧性肺血管收缩导致肺血管阻力增加和(或)毛细血管前肺动脉高压，DLCO降低。
(2)低氧血症导致脑血管对CO2的反应降低，使得CO2/H+对中枢化学感受器刺激增加。
(3)机体向外周输送O2减少，外周肌肉感受器过度活化，刺激通气，早期即出现无氧代谢，乳酸堆积。
3. 呼吸中枢驱动增强：呼吸中枢驱动增强是呼吸困难发生的中心环节。来自气道、肺、胸壁及呼吸肌的各种传入信号向躯体感觉皮层提供精确的反馈，呼吸中枢驱动增强致使运动指令输出增加，呼吸肌做功增加，呼吸肌克服呼气时增加的阻力或弹性回缩力下降，出现呼吸用力或费力的感觉。导致慢阻肺患者运动期间呼吸中枢驱动增强的因素包括：高碳酸血症、代谢性酸中毒、低氧血症、CO2调节阈值降低及肌肉薄髓鞘上行感觉传入信号增强。
4. 骨骼肌功能障碍：导致慢阻肺骨骼肌功能障碍的原因包括肌少症和肌肉脂肪变性，肌肉的数量减少、质量变差，患者运动耐量下降、生活质量下降、住院时间延长、死亡风险增加。导致慢阻肺骨骼肌功能障碍的因素包括：机械因素、代谢因素、去适应、全身炎症反应及营养不良等。
二、慢阻肺劳力性呼吸困难与病理生理的关系
研究报道，约65%~85%的重度/极重度慢阻肺患者运动后深吸气量下降，部分重度/极重度患者出现运动后深吸气量增加的情况[Δ深吸气量=(0.10±0.15)L]。曾有学者根据是否存在DH将慢阻肺的亚组命名为“过度充气者”和“非过度充气者”，“非过度充气者”通过减少呼气末腹部容积而增加潮气量。Δ深吸气量与静息深吸气量呈显著负相关，对于气流受限程度相同的患者，肺气肿表型(DLCO降低)更易出现DH。Lin等进行的回顾性分析，纳入了18例重度/极重度慢阻肺、35例轻度/中度慢阻肺及14名健康对照者，测量了心肺运动试验运动峰值时的VE/最大通气量(Maximal voluntary ventilation，MVV)，重度/极重度慢阻肺明显高于轻度/中度慢阻肺(89.52±17.70 vs 69.17±12.67)及健康对照者(89.52±17.7 vs 53.29±12.04)，以运动峰值时的潮气量/肺总量<0.27作为判断存在DH的标准，重度/极重度慢阻肺在运动过程中DH为阳性结果，而轻度/中度慢阻肺为阴性结果。Lin等对95例慢阻肺患者(FEV1占预计值%：56.70±21.89)进行了为期5年的观察研究，结果显示肺气肿表型的肺功能下降速度快于支气管炎表型(ΔFEV1∶44.8 ml/年 vs 34.8 ml/年，ΔFVC：38 ml/年 vs 13.4 ml/年)，DH更加严重(Δ深吸气量：-180 ml vs 10 ml)，6分钟步行试验距离更短[(380.4±107.2)m vs(404.4±87.3)m]，预后也更差(病死率40.3% vs 15.2%)。Rinaldo等对50例重度/极重度慢阻肺患者进行的回顾性队列研究显示，肺气肿表型DLCO显著低于非肺气肿表型(50% vs 75%)，通气增加。
综上，重度/极重度慢阻肺患者出现呼吸困难的主要机制为DH，肺气肿、DLCO降低的患者更易出现DH。如前所述，部分轻度/中度慢阻肺患者可出现中重度呼吸困难。存在呼吸困难症状但FEV1/FVC>0.7的吸烟者吸入支气管舒张剂后，FEV1和深吸气量均得到了改善(ΔFEV1=2.48%，Δ深吸气量=0.12 L)，但呼吸困难并未得到改善。这表明动态过度充气与轻度慢阻肺劳力性呼吸困难的发生关系不大。多项研究表明，肺微血管功能障碍/气体交换异常可能是轻度/中度慢阻肺患者劳力性呼吸困难的主要机制。
轻度慢阻肺患者微血管功能障碍可能源于：
(1)香烟烟雾刺激产生的炎症反应，导致肌细胞增殖、细胞外基质蛋白沉积于肌肺动脉内膜，引起血管内膜增厚，管腔狭窄，并且这些微血管的炎症和重塑与低氧无关。
(2)慢性支气管炎表型肺小血管管腔面积<5 mm2的比例显著高于肺气肿表型(P<0.000 1)，并且与GOLD分期无关。而现行的肺功能检查可能无法提示上述生理改变。具体机制还有待进一步研究阐明。
总结与展望
慢阻肺劳力性呼吸困难的机制复杂，且迄今为止，针对劳力性呼吸困难的治疗并没有取得明显的进展，这可能源于其显著的病理生理异质性。关于其机制的研究，仍有很多需要解决的问题，比如：(1)低氧血症引起的症状，如腿部疲劳加剧，是否会增加劳力性呼吸困难的感知;(2)是否能将生理学测量和定量肺功能成像相结合，来更好地区分气道病变(慢性支气管炎)和肺实质病变(肺气肿)对劳力性呼吸困难的影响程度;(3)成像信号增强和减低能否分别代表肺气肿V/Q增加(死腔通气增加)和气体陷闭V/Q降低(肺内分流增加)，以及与周围的肺部病理特征的关系;(4)随着慢阻肺的病情进展，各种机制参与呼吸困难的权重将如何发生变化。对慢阻肺劳力性呼吸困难机制的深入研究，将有助于防止呼吸困难的发生，或延缓呼吸困难程度的加重，这对改善慢阻肺患者生活质量和降低病死率具有重要意义。
参考来源：冯云爱, 李海潮. 慢性阻塞性肺疾病劳力性呼吸困难的发生机制和评估方法进展 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(11) : 1136-1140. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20230823-00104.
