慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是一种常见的可治疗且可预防的慢性呼吸系统疾病。然而，随着烟草及室内室外环境有毒颗粒等暴露加重、人口老龄化日趋严重，全球慢阻肺流行情况并未得到有效管理和控制。我国慢阻肺流行情况同样十分严峻,截至2015年，我国慢阻肺患者已超1亿人，成为仅次于高血压、糖尿病的中国第三大常见慢性病。
2011年慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)首次强调了慢阻肺表型在疾病发生发展中的作用，2017年版GOLD更进一步建议慢阻肺患者用药的依据除了气流受限程度外，也应考虑症状和急性加重等情况。目前关于慢阻肺表型的数量和分类尚未明确，相对比较成熟的分型有：哮喘慢阻肺重叠表型、频繁急性加重表型、肺功能快速下降表型、慢阻肺合并多种疾病表型等。烟草暴露是慢阻肺最主要的诱因已成为共识。同时越来越多的证据显示室内生物燃料的暴露同样增加了慢阻肺患病率，在女性群体中更为显著。长期烟草及生物燃料的暴露情况也可作为慢阻肺的一种表型指导临床个体化治疗。
1、烟草暴露与慢阻肺基因型的相互作用对于临床的指导意义
表型是由基因型和环境相互作用产生的某种可观察到的特性。在同样的外界刺激下，不同基因型所表现出的临床特征并不完全一致。烟草暴露是慢阻肺发生、发展的重要危险因素，但并不是吸烟患者均患有慢阻肺，并且吸烟史相似的慢阻肺患者的肺功能也有很大差异，这表明遗传背景对于吸烟患者慢阻肺表型的影响十分重要。
目前已发现的慢阻肺相关遗传位点包括15q25(IREB2/CHRNA3/5)、FAM13A、HHIP、CYP2A6和HTR4等5]。WAIN等 进一步分析了慢阻肺相关遗传位点与吸烟行为的关系，该研究结果显示，第1秒用力呼气末容积(FEV)与吸烟程度存在明显相关性;虽然吸烟所导致的FEV,下降与遗传所导致的FEV;改变是相互独立的，但在重度吸烟患者中，RBM19和TBX5的罕见突变(MAF=0.13%)与FEV,下降具有强关联性(P=1.31×10°)。这项研究的结果说明，尽管DNA及染色体位点的突变可以独立预测慢阻肺患者的肺功能情况，但特定位点的突变在不同吸烟情况的患者中，对肺功能的下降具有更为明确的指示作用。该研究还通过对重度吸烟者和不吸烟者的比较，确定了吸烟成瘾有关的基因位点，其中起到关键作用的是NCAM1、TEX41/PABPC1P2和NOL4L。从基因突变角度解释吸烟成瘾疾病的概念可以为慢阻肺个体化治疗提供更为准确的依据，但具体的执行方式尚需更多的临床前期实践和机制探究。
除此之外，尽管上述研究结果显示吸烟者与非吸烟者的低FEV,患者中存在大量基因共享，但SUNDAR等 通过体内和体外实验发现烟草、烟雾刺激下多种染色质修饰酶的表达发生明显改变，包括DNA甲基转移酶、组蛋白乙酰转移酶、组蛋白甲基转移酶等。因此考虑吸烟慢阻肺患者与非吸烟患者肺功能上的差异是由于烟草烟雾刺激诱发相关基因的转录后修饰而导致的。目前已有DNA甲基转移酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂临床制剂应用于肺癌患者，但尚无在吸烟慢阻肺患者中应用的报道。深入了解表观遗传学修饰在烟雾诱导的慢阻肺中的作用有助于指导联合用药，制定更加有效的治疗方案。
2、烟草暴露作为慢阻肺潜在表型的临床特征
2.1 吸烟慢阻肺患者气短症状更明显，生活质量下降
吸烟不仅在慢阻肺的发生中具有关键作用，如果不尽早采取戒烟等治疗措施，还会导致慢阻肺患者肺功能迅速下降。多项研究结果显示老年患者中吸烟指数影响生活质量，并与呼吸困难症状明显相关 。但西班牙一项针对1610例慢阻肺患者的横断面研究显示，吸烟患者较非吸烟患者，慢阻肺评估测试评分(CAT)更低(P<0.001),其研究团队认为，许多吸烟患者尝试戒烟失败后，将吸烟与心理健康和缓解压力等精神感受联系在一起，从而导致患者对生活质量的误解。其他研究也得到了相似的结论。这些结果说明，由于吸烟慢阻肺患者的依从性差，采用传统的CAT等调查方式评价患者生活质量结果存在偏倚，探索能够更为准确地衡量吸烟慢阻肺患者生活质量的新方法成为亟待解决的问题。
2.2 吸烟慢阻肺患者急性加重发作的次数更多
70%~80%的慢阻肺急性加重是由呼吸道感染所引发，而具有吸烟习惯的慢阻肺患者更容易发生感染，因此更易发生急性加重。慢阻肺患者的气道上皮细胞对外界刺激的保护性炎性反应和修复能力均较正常气道上皮细胞减弱。此外有明显气流受限的吸烟患者中大气道(P<0.006)和小气道(P<0.004)的细胞间黏附分子1表达均明显增高。其是慢阻肺患者人鼻病毒和流感嗜血杆菌的主要感染受体，烟草烟雾通过增加其表达使吸烟慢阻肺患者更易发生病毒或细菌感染。在慢阻肺发生急性加重的患者中，吸烟患者占比更高(58.91%/57.67%,P=0.03)。但吸烟是否能够独立影响慢阻肺患者发生急性加重事件尚存争议，有研究认为吸烟与慢阻肺急性加重频率呈正相关。但HURST等评估了更多因素(如人口和临床特征、肺功能、实验室和生物标志物)对急性加重的影响后认为主动吸烟对急性加重的影响并非独立存在，而是与其他变量(疾病严重程度、健康状况、胃食管反流病史和白细胞计数等)存在交互影响。COSIO等的临床试验同样认为吸烟不是慢阻肺患者急性加重的独立危险因素。吸烟史与其他危险因素的相互作用对慢阻肺患者急性加重频率的影响值得深入探讨。
2.3 吸烟慢阻肺患者更易合并心血管系统疾病
烟草颗粒及其他吸入的有害颗粒如生物燃料烟雾等可以引起支气管壁、肺泡壁和动脉血管壁等的炎性反应。持续的炎性反应导致慢性气道阻塞，并促进动脉粥样硬化，有助于不稳定冠状动脉斑块的形成。在基因水平，烟草烟雾通过介导基因突变使促进冠状动脉脂肪板块聚集的酶表达增加，增加冠心病风险。患有急性冠脉综合征的吸烟患者易合并慢阻肺，接受慢阻肺相关治疗的急性冠脉综合征患者预后明显好于未治疗的患者。因此，合并慢阻肺是缺血性心脏病和心源性猝死的重要危险因素，合并心血管疾病亦是慢阻肺患者的重要死因(1-2)。吸烟作为慢阻肺和急性冠脉综合征的共同诱因，应引起临床医生和患者的足够重视。
3、吸烟慢阻肺表型对于治疗方案的指导意义
中性粒细胞增多通常被认为是产生激素耐药的原因，吸烟诱导的急慢性炎性因子的种类改变可以影响激素治疗慢阻肺的敏感性。除此之外，烟草烟雾也可以通过影响免疫细胞的生长以及其表面受体的亲和力使得吸烟患者对激素的敏感性下降。吸烟慢阻肺患者易合并急性冠脉综合征，心肌缺血等循环系统疾病，在使用β-受体激动剂扩张气道时常因对心率的影响而受到限制。但大样本临床试验显示，选择性长效β-受体激动剂并不会增加心血管疾病发病率。同样，选择性β-受体阻滞剂也可以应用于合并循环系统疾病的慢阻肺患者。在合并心肌梗死的慢阻肺患者中，β-受体阻滞剂还能有效延长患者的生存时间。对于持续吸烟的慢阻肺患者，戒烟是关键的干预手段。
4、生物燃料烟雾暴露与慢阻肺表型
全世界有将近一半的人口持续暴露在生物燃料烟雾的环境中，例如烹饪或利用粪便、木材、煤炭等固体燃料燃烧取暖。而这种生物燃料烟雾暴露多发生在发展中国家或偏远地区2。越来越多的证据表明，在许多发展中国家，烹饪时产生的各种生物燃料烟雾暴露使得女性患慢阻肺的概率增加。除此之外，一项来自中国的横断面研究表明，暴露于更高浓度的颗粒物质(PM2.5/PM10)与慢阻肺的发病率明显相关2]。在20世纪90年代，ABBEY等 提出生物燃料烟雾暴露与肺功能下降以及慢阻肺的发病相关，但近年才有较多研究探讨这种特殊致病因素下慢阻肺患者的临床特征。生物燃料烟雾暴露导致的慢阻肺是以气道反应为主的病理生理表现，而烟草烟雾暴露导致的慢阻肺则以肺气肿表现为主，此外，前者有支气管气道高反应及慢性支气管炎病史的患者更常见，但气道阻塞较轻，少有弥散功能下降。目前关于生物燃料烟雾的暴露区别于烟草暴露促进慢阻肺发病的机制报道并不多，需要更多基础医学和流行病学证据指导这种特殊表型的治疗。
5、烟草及生物燃料的暴露对慢阻肺表型影响的展望
目前慢阻肺的诊断和治疗仍主要根据肺功能。虽然肺功能并不能完全解释临床表现与病理生理机制，但能够代替肺功能指导慢阻肺临床治疗理想指标并未确定。慢阻肺表型作为最直接反映临床特征的指标具有很大的临床应用前景，但尚无详细的分类方式，且已有表型之间存在重叠。目前对慢阻肺表型的临床探索多采用聚类分析的方法，但如何根据表型对每例患者进行评估，对多重表型的患者如何制定最全面、系统、准确的个体化方案，尚需更多的临床试验结果进行补充和修正。
烟草及生物燃料等有毒颗粒暴露作为慢阻肺的明确致病因素，对慢阻肺患者的疾病进程，治疗用药等均产生不同程度的影响，但针对这类慢阻肺患者的症状评估、诊治过程中的特殊注意事项及特异性用药尚需更多证据级别更高的临试验支持。此外，面对正在吸烟或持续生物燃料暴露的慢阻肺患者，有害颗粒的隔离治疗应引起临床工作者的足够重视，并积极采取除了药物治疗之外的人文关怀和医学教育，提高患者依从性，让患者能够在更短的时间内从治疗中获益。
参考文献：沈沛辰,王一喆,胡雪君.烟草及生物燃料暴露对慢性阻塞性肺疾病表型的影响[J].中国全科医学, 2020, 23(3):4.DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2019.00.427.
