阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)是睡眠期间反复出现上气道完全或不完全塌陷，以呼吸暂停或低通气为特征的一种疾病，容易引起夜间间歇性低氧血症、高碳酸血症、代谢紊乱等不良变化，从而导致心血管系统、呼吸系统等全身多系统的慢性损害。随着我国经济水平发展和人民生活水平的提高，肥胖率不断上升以及老龄化加剧，OSA发病率呈现快速增加的趋势。然而大部分患者对OSA未予足够的重视，诊治的低症，临床医生则可以尽早与患者商讨制定具体的预防及治疗方案，从而有效降低合并症发生的概率和逐步达成精准医疗依从性将会对患者造成不同程度的靶器官损害。若能够通过某些指标来早期识别OSA患者未来是否会发生相关合并。
一、OSA与合并症的关系
大量研究已证实OSA是心血管系统疾病(高血压、心律失常、卒中)、呼吸系统疾病(慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘)、代谢性疾病(糖尿病、痛风)等疾病发病或者加重的独立危险因素。OSA导致多系统损害的机制主要包括胸腔负压增大、微觉醒、慢性间歇性缺氧及二氧化碳潴留，继而导致心室前后负荷变化、交感神经兴奋、炎症因子释放、激素分泌紊乱等全身性损害。相反，多系统的疾病或者OSA相关合并症会影响上气道扩张肌、中枢呼吸调节功能、水肿及体液分布等因素，从而导致OSA的发病或者病情加重。然而，临床上大部分OSA患者是以高血压、高血糖、慢性咳嗽等首发症状而就诊。临床医生难以追溯及鉴别上述疾病为原发性还是继发性。OSA除了其特有的遗传因素以及解剖因素，与众多疾病有着共同危险因素如：高龄、男性、肥胖、烟酒史、药物等。
二、关注OSA亚型
有研究发现与非OSA患者相比，OSA患者有更多的合并症，其中0~1个、2~3个、≥4个合并症的患者分别占22.6%、40.5%、36.9%。大多数合并症的发生率随着OSA的严重程度而逐渐增加。有趣的是，男性OSA患者更容易合并糖尿病及缺血性心脏病，女性OSA患者则更容易合并高血压及抑郁症。这提示我们需多关注OSA患者的亚型，亚型包括不同的表型(如年龄、症状、体征)、内型(如颅面软硬组织结构、上气道呼吸肌群反应力)、治疗反应及效果(如呼吸机治疗的依从性)，甚至是基因型(如生物标志物和基因表达水平)等。虽然已有众多研究将上述亚型进行细分，但尚无明确的专家共识或统一标准。2012年中国睡眠年会提出了“深入探究内型，并根据临床表型指导诊断及治疗”的理念，但我国开展的OSA亚型研究仍较少。
国际上的研究大多是基于临床症状、Epworth评分量表、多导睡眠监测(polysomnography，PSG)参数等易获取的表型数据对具有合并症的OSA患者进行分型，并评估不同个体的治疗效果及依从性。但上述研究建立的表型大部分缺乏再现性研究的验证，由于选择人群之间具有异质性，也许并不适用于中国人群。例如，与白种人相比，中国人的颅面及上气道解剖因素更为突出，并且对肥胖因素更敏感，即BMI与OSA严重程度的相关性更高。若可以根据OSA患者的亚型来综合评估及预测合并症发生的可能性，那么临床医生则有机会针对患者的亚型制定个体化预防及治疗方案。精准医疗目前是该领域的研究热点，《柳叶刀-呼吸病学》有文章总结并推荐了不同特征的OSA诊断方法及治疗方案，但作者强调文中的建议还需要进一步前瞻性验证，而且应不断纳入合适的生物标志物辅助诊治。综上所述，我国的临床医生应积极识别与研究中国OSA人群是否存在特征性的亚型及其密切关联的合并症，从而逐步实现OSA的精准医疗。
三、OSA合并症的预测指标
发掘OSA合并症的预测指标，实际上也是探索OSA亚型的一种方法。既往有不少研究将呼吸暂停低通气指数(apnea hyponea index，AHI)作为预测指标，与合并症的发生建立联系。然而，AHI既不能反映缺氧的严重程度和呼吸事件的持续时间，也不能识别患者潜在的亚型，不利于OSA以及心血管、代谢等危险因素的管理，甚至会对临床治疗方案产生误导。例如同样高AHI的不同患者，相对于持续气道正压通气治疗，合并有肥胖症的患者在治疗方案中更同时关注饮食、运动、减肥手术等方面，从而降低糖尿病的发生率。因此，需要更多的预测指标，对合并症发生的风险进行识别。该方面研究大致可以根据基因型、内型和表型等亚型来开展。在基因型上，基因表达水平与信号通路调节可以作为潜在的预测指标。例如，间歇性缺氧可导致OSA患者出现胰岛素抵抗，继而引发糖尿病。Fitzpatrick等发现靶向TLR4/NF-κB和NLRP3信号通路在其发病机制中起着关键作用，是OSA患者并发胰岛素抵抗的预测指标，甚至是潜在治疗靶点。内型和表型则应该通过客观可量化的指标来衡量合并症的发生过程。但是，目前新的研究并没有成功通过量化环路增益、觉醒阈值以及上气道扩张力等内型相关指标来预测合并症。
考虑原因是：
①指标获取难度较大，重复性较差。
②通过将内型转化成表型，可能更容易发现与合并症的关联。
因此，大部分研究是通过实验室检查、PSG参数、OSA相关症状的程度对合并症进行预测。国外有研究通过多年随访并根据PSG参数将OSA患者分成7个表型，其中发现“低通气及缺氧”和“睡眠期周期性肢体运动”2个表型能独立预测2型糖尿病的发生。另外，在PSG的具体参数中，我们的研究发现快速眼动睡眠期(REM)T90% 可作为潜在预测指标，是高血压的独立危险因素。而REM期呼吸事件平均持续时间、时间分布等指标对于高血压的预测价值仍待进一步探究。另一方面，生物标志物对于合并症的预测价值也受到关注。
我国有研究发现生物标志物YKL-40的表达水平在OSA合并高血压患者中显著升高，且独立于原发性高血压。类似研究如C反应蛋白是OSA患者合并高血压及高血糖的重要预测标志物，体脂指数是OSA患者合并胰岛素抵抗的预测指标等。还有文献将OSA患者根据症状分为失眠型、症状轻微型、中度嗜睡型和过度嗜睡型四个亚型，通过长期随访发现过度嗜睡型患者出现心血管事件的概率增长了数倍。以上研究与发现提示，除了OSA常见的独立危险因素年龄、性别和BMI外，今后可根据已获得循证医学证据的指标(将生物标志物、各种检查参数及亚型等因素相结合)综合预测OSA合并症的发生，并通过继续挖掘与添加更具有特异性的指标来提高预测的准确性。
OSA是一种时刻危害健康的慢性疾病。不少患者初诊时已出现合并症，延误了最佳诊治时机从而造成不可逆器官损害，给个人、家庭及社会带来了沉重的经济负担。未来的研究会通过基因型、内型、表型及其治疗反应来逐步摸索出OSA的各种潜在机制。因此，我们需要不断创新，积极探索和验证预测OSA合并症的可靠指标，为将来实现OSA患者的精准医疗打下基础。
参考文献: 王冬皓, 张挪富. 预测阻塞性睡眠呼吸暂停合并症的指标 [J].中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(10) : 870-872. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20210531-00366.
