阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstruc- tive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是常见的睡眠障碍疾病之一。其中，阻塞型睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)指一次睡眠呼吸暂停时间≥10s，而低通气则指睡眠中呼吸幅度较基础水平降低50%以上并伴有血氧饱和度下降≥3%。一般情况下，当患者的睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index，AHI)> 5时，会出现白天嗜睡症状，并对心血管系统造成负担。冠心病是常见心血管疾病之一，有30%～58%的冠心病患者伴发OSAHS，且有充分证据表明OSAHS是冠心病患者死亡的独立危险因素。本文将从OSAHS的基础病理生理学出发，详细讲述其与冠心病发生和进展的关系，并总结OSAHS的干预措施，尤其是持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)治疗对冠心病的预防作用。
阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征与冠心病关联的病理生理学机制
1.1 OSAHS影响心脏血流动力学系统 OSAHS的基本病理改变是上气道的重复性塌陷。在自发吸气期间，胸腔内维持负压，使得全身静脉从周围循环系统回流到右心房。但OSAHS发生时，由于声门关闭，呼吸肌需要做更大的功使胸腔内负压增加以克服上气道阻塞，使胸腔内负压达到-65 mmHg左右。这样的负压促使周围静脉血流回流增加，增加了右室容积、肺动脉压力和左心房容积，最终导致左室前负荷增大，同时左室跨壁压和右室容积增加导致室间隔向左侧偏移，使左室舒张充盈减少。左室前负荷增大与交感神经活性增强、心房钠尿肽分泌增加和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin- angiotension-aldosterone system，RAAS)激活共同加重了左室重塑，最终使左室舒张功能降低，并影响冠心病患者预后。
1.2 OSAHS影响交感神经活性 交感神经与副交感神经的相互配合是睡眠生理的重要一环。正常人体的血压和心率会随着不同睡眠阶段的变化而变化，其受到上述自主神经的调节。
在非快速眼动(non-rapid eye movement，NREM) 睡眠期，呼吸驱动、通气量和动脉血氧分压(partial pressure of oxygen in arterial blood，PaO2)下降，动脉血二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide in arterial blood，PaCO2)上升。在此期间，副交感神经活性占据主导，带动了心率、血压的下降。当OSAHS患者因低氧血症超过唤醒阈值时，NREM 睡眠期被打断，而进入唤醒期。此期的交感神经活性高于白天清醒期，导致心率增加和血压上升。
OSAHS患者交感神经活性表现为持续性的。心率变异性分析是衡量自主神经活性的可靠指标， 高频(high frequency，HF)代表副交感神经对心脏的调节，而低频(low frequency，LF)反映交感神经的激活，通常用LF/HF来反映交感与副交感神经的平衡。多项研究表明，不论是睡眠期还是清醒期，OSAHS患者的LF/HF是上升的，这说明OSAHS 的交感神经系统全天候被持续激活。
儿茶酚胺的代谢分析也表明，OSAHS患者血浆和尿液中的儿茶酚胺及其代谢终产物增加，且独立于肥胖、年龄、血压等因素，CPAP治疗可降低儿茶酚胺水平。综上，OSAHS引起持续的交感神经活跃，而CPAP治疗可能会减轻这种交感神经活跃状态。
1.3 间歇性缺氧与全身炎症反应 OSAHS最明显的生理特点是机体的慢性间歇性缺氧(chronic int- ermittent hypoxia，CIH)。CIH可能会诱发类似于缺血-再灌注损伤的反应，从而引起全身尤其是心脏部位的氧化应激与炎性反应，促进内皮损伤和动脉粥样硬化斑块形成，甚至导致急性心血管事件的发生。
间歇性缺氧可能通过抑制线粒体复合物Ⅰ的活性，增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸与黄嘌呤氧化酶的活性并降低抗氧化剂的水平，从而增加活性氧自由基的释放。同时，OSAHS患者的内皮型一氧化氮合酶的表达降低，而氧化应激的标志物硝基酪氨酸表达上升，这证明了氧化应激会导致内皮功能受损。
间歇性缺氧也会引起线粒体功能障碍，导致OSA患者炎性细胞的核因子κB(nuclear factor-κB， NF-κB)水平上调。NF-κB可促进促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α、白介素-8、细胞间黏附分子-1的形成，而激活全身炎性反应。除了NF-κB途径，多项研究也证明OSAHS患者体内白介素-6与C反应蛋白水平均升高。
研究表明CPAP治疗可降低中性粒细胞与淋巴细胞的比值，而后者通常被认为是衡量慢性炎症的指标，这提示CPAP治疗可能会减轻全身炎性反应，但需要更多证据支持。
1.4 OSAHS影响血小板活性 一般可以应用平均血小板容积(mean platelet volume，MPV)来衡量循环血小板的活性。较高的MPV水平也与糖尿病和高血压等心血管病危险因素有关。OSAHS患者夜间和清晨的血小板活性显著增加。
血小板激活引起血小板表面受体和黏附分子上调，使得血小板可以与炎性细胞相互作用，激活中性粒细胞和淋巴细胞。实验表明，MPV与高敏C反应蛋白之间呈正相关，而后者通常反映了OSAHS 患者的全身炎症状况。血小板与炎症的相互作用， 促进动脉粥样硬化斑块形成，加快血管壁炎性反应。持续的血小板活化甚至可导致心肌梗死等心血管不良事件。
持续气道正压通气治疗能否作为冠心病的预防手段
CPAP治疗能否改善冠心病患者，尤其是ACS患者的预后?是否需要将CPAP治疗作为冠心病的二级预防，甚至一级预防指标?这些问题目前尚无定论。
有研究证实了CPAP治疗在心血管病一级预防中的作用。一项涉及7万例人群的大型队列研究提示，CPAP治疗使患OSAHS的男性全因死亡率降低(OR = 0.78)，但使女性的全因死亡率增加(OR = 1.32)。另一项队列研究得出了相似的结论，即CPAP治疗受性别影响。但导致该结果的机制仍需要进一步研究。
近期有2项大规模随机对照试验否定了CPAP治疗在冠心病患者和ACS患者中的二级预防作用。McEvoy等将合并中重度OSAHS的冠心病或脑血管疾病的2745例患者分为CPAP组和常规护理组。在平均3.7年的随访后发现，CPAP组与常规护理组主要复合终点(因心源性或卒中死亡)比较差异无统计学意义，但CPAP治疗显著减少了白天嗜睡的情况，改善了患者生活质量。ISAACC研究同样显示，在平均3.35年的随访后，CPAP组与常规护理组患者的心血管不良事件发生率比较差异无统计学意义，心血管事件的发生似乎与CPAP治疗的依从性无关。因此，CPAP治疗的二级预防作用仍未明确。
综上所述，OSAHS是冠心病的危险因素之一， OSAHS可以通过多种途径促进冠状动脉粥样硬化的发生和发展，也可影响与冠心病相关联的高血压、代谢综合征等疾病的进展。
炎症在OSAHS患者中的致心血管病作用是目前研究的重点之一。抗炎治疗已被发现对心血管病有益，但抗炎治疗能否同样使OSAHS患者获益仍待进一步研究明确。OSAHS可能增加患者的斑块负荷，但也可能因缺血预适应增加心肌对缺血的耐受能力，所以OSAHS对冠心病的影响仍需要进一步研究证实。
CPAP治疗可能改善OSAHS患者的交感神经兴奋和全身炎性反应，似乎也可降低OSAHS患者的血压，但患者的依从性对治疗效果影响较大。无白天嗜睡患者是否需要将CPAP治疗作为冠心病一级、二级预防仍需进一步明确。生活方式干预对OSAHS患者，尤其是合并代谢综合征患者仍十分关键。
参考文献：
[1] 卢亚辉, 刘健. 阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征与冠心病的相关性研究进展[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）, 2020, 12(10): 42-46.
