随着社会的发展和医疗水平的提高，慢性疾病日益成为困扰人类健康的重大公共卫生问题。这些疾病大多没有明确的病因，且治疗困难。但是，累积的证据日益表明睡眠障碍(失眠障碍、睡眠呼吸障碍、睡眠觉醒节律性障碍、中枢性睡眠增多、睡眠相关的运动障碍、异态睡眠亦即睡眠中的行为异常等)几乎联系着所有系统慢性疾病的发生、发展和转归。
一、睡眠障碍与神经系统疾病
1.快速眼动睡眠期行为障碍与神经退行性疾病：神经退行性疾病如帕金森病(Parkinson disease，PD)的睡眠障碍包括失眠障碍、快速眼动(rapid eye movement，REM)睡眠期行为障碍(REM sleep behavior disorder，RBD)、睡眠呼吸障碍、不宁腿综合征、昼夜节律失调等。其中RBD是一种以REM睡眠期肌肉弛缓消失为特点的深睡眠状态，呈现梦境中的特定演绎行为，包括睡眠中说话、喊叫、拳打脚踢等。RBD可能并非为独立的睡眠障碍性疾病，研究表明其可能是α-突触核蛋白相关性神经退行性疾病(如PD、路易体痴呆、多系统萎缩等)的早期症状。虽然在一般人群中，RBD多见于男性，但PD患者RBD男女患病率相似。在一组特发性RBD患者中，81%的患者在14年的随访中出现神经退行性变疾病，其中有44%是PD。RBD发展为PD的间隔时间从数年至数十年不等，中位时间为13年。RBD已视为PD前驱期最特异和最具预测性的标志物之一。国际运动障碍协会已将其列入前驱PD的诊断标准。
2.阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)与癫痫：研究发现成年癫痫患者睡眠障碍的患病率是普通人群的1.4~3.0倍。其中，成人癫痫患者OSA的患病率为33.4%~88.9%，儿童癫痫患者共病OSA达20%。癫痫与OSA的鉴别存在难度，OSA导致的紫绀、憋气、肢体运动、夜间惊恐发作等易误诊为痫性发作，而额叶癫痫发作及睡眠相关性癫痫也易误诊为OSA。
癫痫和OSA之间会相互影响，相互加重。OSA可导致间歇性低氧血症、睡眠片段化和睡眠剥夺，从而增加癫痫患者思睡症状、情绪障碍、认知功能障碍的发生率。其中睡眠片段化和睡眠中反复觉醒似乎起主要作用。长期低氧血症可引起内分泌和代谢异常，降低癫痫阈值，抑制性和兴奋性神经递质间失衡，诱发癫痫反复发作。另一方面，癫痫发作可以通过诱导睡眠的不稳定，促进呼吸暂停的发生。此外，额叶和颞叶的癫痫样放电本身可能加重OSA。
对于癫痫患者，如果打鼾严重，一定要注意排查有无OSA。尤其是具有睡眠呼吸障碍家族史、男性、肥胖、下颌后缩、颈围较大等临床特征的患者，更应该提高警惕。此外，夜间癫痫需注意与其他睡眠障碍相鉴别，包括RBD、睡眠相关性节律障碍、意识模糊性觉醒及发作性睡病。尽早识别和治疗癫痫共病睡眠障碍，对改善癫痫患者预后及生命质量具有重要意义。对于癫痫共病OSA的治疗，持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)是首选和主要的治疗手段。同时还应嘱患者减轻体重、戒烟戒酒、适量运动、侧卧位睡眠、避免使用安定类及可能增加体重的抗癫痫药物等。
3.睡眠障碍与头痛：与癫痫类似，头痛与睡眠也有复杂的双向关系。一方面，偏头痛患者多有睡眠问题，偶发性偏头痛患者近86%有睡眠质量差。另一方面，缺少睡眠会导致头痛或头痛恶化，而良好睡眠可以改善头痛。一般来说，睡眠不足和过多都会增加儿童和成人的头痛，对有头痛倾向的患者这种关系更明显。不良的睡眠卫生也是持续性偏头痛的长期诱因，而促进睡眠行为改善又可使持续性偏头痛恢复到偶发型偏头痛。具体而言，失眠患者头痛和严重头痛的风险较健康人要高50%，OSA患者报告头痛达15%~60%。这些患者更可能发展为晨间头痛、偏头痛、慢性头痛和紧张型头痛。此外，丛集性头痛患者OSA的患病率增加。
一些类型的头痛会出现在特定的睡眠阶段。例如，丛集性头痛通常出现在REM睡眠期间。将患者从睡梦中唤醒的偏头痛更可能与生动的梦境有关。入睡后头痛是指在睡眠1~3h后突然出现头痛并导致患者从睡眠中惊醒，故又称为闹钟性头痛。该类头痛可能会对咖啡因或锂盐治疗有效。
睡眠障碍的治疗对头痛的治疗有积极的影响。研究表明CPAP治疗OSA可以改善头痛的程度和发作频率。因此，所有头痛患者都应考虑进行睡眠障碍筛查。
4.睡眠障碍与脑卒中：睡眠障碍在脑卒中的发生、转归和复发中具有重要影响，睡眠障碍与卒中也存在双向作用关系。一方面，几乎所有类型的睡眠障碍都是卒中的危险因素。研究表明OSA不仅是卒中的独立危险因素，还会通过影响传统的卒中危险因素(高血压、血脂异常、糖尿病等)增加卒中风险。据统计OSA可使卒中的风险增加约2倍。同时OSA对卒中预后也有负面影响，易诱发卒中复发，恶化功能恢复，增加死亡风险。失眠障碍作为非睡眠呼吸障碍类睡眠障碍，也会促进心脑血管事件的发生，并很可能是卒中发生的独立危险因素。除失眠外，长时间睡眠也可能增加脑卒中的发生风险。一项Meta分析显示相较于短时间睡眠(风险增加10%~20%)，长时间睡眠导致卒中发生的风险高达60%~70%。
另一方面，卒中本身可诱发或导致各种睡眠障碍。卒中后睡眠障碍的患病率超过50%，主要形式包括OSA、失眠、睡眠增多、睡眠相关运动障碍和异态睡眠，约一半的卒中幸存者患有失眠。部分原因是卒中前已存在失眠或失眠倾向，另一部分原因可能是卒中破坏了睡眠-觉醒周期的调节部位或相应的神经递质而引起失眠，或继发于细胞因子失衡或社会心理情绪变化。卒中后高OSA共病率除了卒中前OSA的延续之外，还与卒中的位置尤其是脑干损害等因素有关。而且患者原有OSA的程度在卒中后可显著恶化，反过来进一步恶化卒中的近和/或远期预后。目前没有充分证据证明CPAP治疗可长期改善卒中合并OSA患者的卒中预后，可能与患者样本量小、治疗依从性差有关。部分研究显示CPAP可使卒中患者短时获益，CPAP治疗后患者卒中严重程度、抑郁症状、运动和认知恢复以及嗜睡方面均有改善。
总之卒中与睡眠障碍相互影响。临床应高度重视二者之间的关联，应及时干预避免陷入恶性循环而造成病情恶化。
二、睡眠障碍与心血管疾病
1.睡眠障碍与心肌缺血：睡眠中人体发生的一系列生理变化易诱发或加重心血管疾病，而心血管疾病本身也易导致睡眠障碍。夜间心肌缺血的发生与睡眠及睡眠障碍密切相关，与睡眠期神经体液调节、心脏供血的病理生理变化等因素有关。对2246例首次急性心肌梗死病例的前瞻性群组研究发现至少20%男性和1/3女性存在睡眠障碍。在女性患者中，睡眠障碍增加长期的心血管事件风险，如再发心肌梗死和心力衰竭。在男性患者中，睡眠障碍将增加首次心肌梗死28d内的病死率。研究显示睡眠时间短和质量差是冠心病发病的独立危险因素。前瞻性和回顾性研究均表明，OSA会引起夜间心绞痛症状和难以缓解的严重的心肌缺血，严重者可促发睡眠期心肌梗死和猝死。
2.睡眠障碍与心力衰竭：睡眠障碍和心力衰竭相互影响。睡眠障碍可以明显增加心力衰竭患者恶性心血管事件的发生，而心力衰竭的临床症状及导致脑灌注不足等又参与睡眠障碍的发生。心力衰竭患者睡眠障碍的常见表现有入睡困难和易醒。横断面调查203例心力衰竭患者的睡眠质量发现75%的患者存在睡眠障碍，最常见的包括睡眠中断(73.5%夜尿症和30%呼吸困难)、睡眠效率差、白天表现不佳等。其中84%的人曾在某一时刻使用安眠药来诱导睡眠，35%的人经常使用安眠药。
睡眠呼吸障碍与心力衰竭也常互相影响，如OSA增加心力衰竭患者的发病率和死亡率。此外，OSA与高血压密切相关，高血压是心脏肥厚和心力衰竭最常见的危险因素。胸内压力变化也与OSA相关，导致血流动力学改变，并可能影响心室重构相关基因的过表达。CPAP可改善心力衰竭患者左心室射血分数，缓解心力衰竭症状。
3.睡眠障碍与心律失常：正常心脏节律是交感神经和副交感神经调节功能平衡的结果。睡眠障碍将过度激活交感神经导致期前收缩、心房颤动、室性心动过速、心室颤动等心律失常发生。睡眠质量的好坏与心律失常的轻重关系密切，睡眠质量越差心律失常越严重。缓慢性心律失常是OSA患者常见的症状，其发生率与OSA的严重程度有关。OSA患者引起的心脏交感神经活性增强和副交感神经活性减弱，导致睡眠期心动过缓—心动过速周期性发作及觉醒，诱发快型及慢型心律失常。临床上对心房颤动患者应考虑进行OSA筛查，并在有临床迹象时对心源性猝死进行风险分层。
4.睡眠障碍与高血压病：睡眠时间缩短或延长、睡眠呼吸紊乱、不宁腿综合征、睡眠昼夜节律紊乱等多种睡眠障碍可导致高血压，而高血压又可发生多种形式的睡眠障碍，包括睡眠时间不足、频繁觉醒、睡眠增多、OSA、周期性肢体运动障碍、不宁腿综合征和昼夜节律颠倒等。各种睡眠障碍与高血压间相互影响，导致血压进一步升高、血压控制不良及加重靶器官损害。研究显示18~60岁的成人每晚睡眠不足7 h时高血压发病几率升高，而睡眠时间不足6h时高血压发病几率会显著升高。OSA患者睡眠期间每小时发生血氧饱和度下降的次数与睡眠期血压及日间收缩压、舒张压变化呈线性相关，表现为非杓型甚至反杓型，即OSA患者日间及睡眠期收缩压、舒张压均明显升高，睡眠期血压下降幅度明显减小，引起严重的心血管事件。对于多种降压药物联合治疗效果欠佳、日间疲倦、嗜睡、记忆力下降为主诉或具有OSA高危因素的高血压患者需及时完善PSG监测，明确是否存在OSA或者其他睡眠障碍。
三、睡眠障碍与内分泌代谢疾病
1.睡眠障碍与糖尿病：糖尿病与睡眠障碍之间关系密切。睡眠障碍影响糖尿病的发生发展，糖尿病又容易诱发失眠、OSA、周期性肢体运动障碍等睡眠异常，相互促进，形成恶性循环。睡眠障碍可导致代谢综合征、胰岛素抵抗、糖代谢异常等。其中睡眠时间过长或过短、失眠和OSA与糖尿病患病风险增加相关，且程度与传统风险因素相当。睡眠时间的长短与糖尿病的患病率及血糖控制有直接联系。Meta分析显示睡眠时间在7~8 h时患糖尿病的风险最低。睡眠时间每缩短1h，患糖尿病的风险增加9%。其可能的机制包括：睡眠障碍通过神经内分泌途径影响糖代谢和胰岛素抵抗、食欲调节激素、食物摄入及能量消耗的改变;睡眠障碍引起的炎症因子过度分泌导致胰岛素抵抗、脂肪细胞功能的异常;睡眠障碍导致的昼夜节律失调;褪黑素信号水平的改变等。另一方面，确诊的2型糖尿病患者共病睡眠障碍发生率为42.0%~76.8%，这可能与糖尿病患者慢性疼痛、夜尿增多、心理变化等因素有关。因此及时发现糖尿病患者可能存在睡眠问题并积极处理对于血糖控制及改善患者生命质量甚至疾病转归有重要价值。
2.睡眠障碍与甲状腺疾病：甲状腺疾病患者存在明显的睡眠障碍。甲状腺功能亢进症患者由于其高代谢，易出现失眠及精神症状。因此，临床上对于失眠伴有高代谢症状的患者应进行甲状腺功能筛查。甲状腺功能减退症患者常见的睡眠障碍为OSA，表现为多梦、打鼾、睡眠期周期性肢体运动、易醒、日间思睡等。这可能是由于甲状腺功能减退的病理生理过程会对OSA的发生有促进作用。甲状腺素替代治疗后上述症状可逆转。
四、睡眠障碍与呼吸系统疾病
1. 睡眠障碍和慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)：睡眠障碍在呼吸系统疾病中很常见。研究表明至少40%的慢阻肺患者存在睡眠障碍。睡眠障碍是慢阻肺加重和死亡的独立危险因素。慢阻肺合并OSA称为重叠综合征，慢阻肺和OSA的不良作用可能是协同而非相加的，故重叠综合征患者的睡眠质量比慢阻肺及OSA的情况都差。这主要是由于睡眠结构调整、深度睡眠时间缩短，导致了睡眠模式的破坏，结果重叠综合征患者预后较单独患病者明显恶化。对于重叠综合征患者，首选无创气道正压治疗，应根据规范检查和诊断标准明确诊断后，进行压力滴定和无创气道正压工作模式选择。
2.睡眠障碍和哮喘：哮喘相关性睡眠障碍主要为睡眠持续困难，表现为觉醒次数增加、觉醒时间延长、再入睡困难、睡眠效率及质量下降、日间疲乏和思睡，影响日间认知和学习与工作能力。此外，茶碱及激素等治疗哮喘的药物本身也会导致夜间睡眠紊乱。夜间气道狭窄可能是导致哮喘发作及其继发哮喘相关性睡眠质量下降的主要原因。
OSA和哮喘是常见的慢性呼吸系统疾病，除了由于高发病率和共同的风险因素而经常共存外，还具有相互作用的特点，即每一种疾病都影响另一种疾病的严重程度。证据表明，气道和全身炎症、神经免疫相互作用以及哮喘控制药物(皮质类固醇)的作用是导致哮喘患者易患OSA的因素。相反，未诊断或治疗不当的OSA会对哮喘控制产生不利影响，部分原因是间歇性缺氧对气道炎症和组织重塑的影响。
五、睡眠障碍与消化系统疾病
1.睡眠障碍和功能性胃肠疾病：功能性胃肠疾病包括功能性消化不良、肠易激综合征等，常伴有不同程度的睡眠障碍与情绪障碍。这种睡眠障碍可呈多种类型，包括失眠、夜间腿动、不宁腿综合征等。脑-肠轴互动异常可能是发病主要机制。功能性胃肠疾病患者中的睡眠障碍发生率明显高于健康人，且睡眠质量的高低与症状的严重程度呈正相关。反之，针对睡眠及情绪障碍的治疗可明显改善对功能性消化道症状。因此对于该类患者及时的评估睡眠及情绪状况非常重要，必要时予以改善睡眠及抗焦虑抑郁和治疗，可能会明显改善原发病病情。
2.睡眠障碍和胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)：指胃液或胃内容物通过食管下括约肌反流到食管，引起烧心、反酸、胸骨后痛等症状，或导致食管及食管外组织损伤的一种疾病。多个研究发现，GERD常与睡眠障碍合并存在，反流可导致患者出现夜间易醒、微觉醒增多、睡眠期周期性腿动、失眠、白天嗜睡，甚至睡眠呼吸暂停等睡眠障碍，而睡眠障碍可加重患者反流症状，影响GERD患者治疗及预后。
此外，睡眠呼吸暂停患者发生消化性溃疡出血的风险较普通人群要高出2.4倍，更甚者OSA可导致低氧性肝功能损害及非酒精性脂肪性肝病等。最近研究显示炎症性肠病及治疗所用药物都可能导致睡眠障碍，而睡眠剥夺可加重炎症性肠病。褪黑素有望用于改善炎症性肠病患者的失眠，同时可能具有抗炎效果。
六、睡眠障碍与泌尿系统疾病
在慢性肾衰竭患者中，不宁腿综合征发病率较普通人群升高，导致该类人群入睡困难或者睡眠维持困难。临床怀疑不宁腿综合征时需完善血清铁蛋白、总铁结合度、转铁蛋白饱和度等检查，尽量去除继发性不宁腿相关病因。研究显示OSA和夜间低氧血症可能是慢性肾脏病的发病机制及其进展为肾衰竭的原因之一。多项描述性研究已经证明慢性肾脏病和OSA之间存在关联。肾功能不全患者OSA发生率达31.4%~42.0%。OSA可能通过多个途径损害肾脏，包括肾内缺氧的直接作用及全身和肾脏肾素-血管紧张素系统的激活。虽然OSA在慢性肾病患者中很常见，并伴有明显的夜间低氧血症，但它通常没有与睡眠相关的症状，如果没有客观的夜间睡眠监测就很难发现。若患者存在睡眠打鼾、夜尿增多等症状，需注意筛查睡眠呼吸问题。此外有研究显示睡眠习惯模式(如睡眠过长或过短)与肾功能损害有关。因此，应考虑对睡眠障碍患者进行常规肾功能筛查，对于肾功能不全患者需及时关注睡眠问题，必要时完善PSG监测和治疗干预，同时需予以健康睡眠卫生宣教等。
综上所述，诸多躯体疾病都可能与一种或者多种睡眠障碍有关。正确识别和治疗躯体疾病伴发的睡眠障碍，对改善患者睡眠相关症状及躯体疾病的严重程度和预后甚至某些疾病的发生具有重要意义。针对躯体疾病伴发的睡眠障碍，强调睡眠卫生宣教。当需要药物治疗时，要注意药物间相互作用影响以及药物对共病疾病的影响。当有中、重度OSA时需积极给予CPAP或者其他必要的治疗。
参考来源：
1.厉雪艳, 张伟, 陈贵海. 躯体疾病绕不开的睡眠问题 [J] . 中华全科医师杂志, 2021, 20(7) : 737-742. DOI: 10.3760/cma.j.cn114798-20210204-00134.
