阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)综合征是常见的以慢性间歇性缺氧为主要特征的睡眠疾病，它是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、高血压及心脑血管疾病等多种慢性病的“源头病”。OSA的异质性高，不仅体现在诱因多种、机制多变、临床表现多样，更突出在合并症的个体差异和错综复杂的交互作用。因此对OSA患者进行精准诊疗，除了针对临床表现、发病因素的分层外，对靶器官损伤的精准归因及合并症预后的精准预测也十分重要。眼底视网膜是耗氧量高、对缺氧敏感度最高的组织之一，视网膜的血管和神经是缺氧损害重要的靶器官，也是监测疾病发生发展的直视“窗口”。OSA可能通过低氧、氧化应激、炎症反应、内皮损伤等多种机制，导致视网膜和脉络膜直接及间接损害，减弱视神经和视网膜血管的自我调节能力，从而在疾病的不同阶段及不同个体中引发视网膜病变，其中既包括突发的致盲性视网膜神经血管疾病，又包括慢性进展性视网膜改变。
视网膜可敏感地反映OSA相关损伤
视网膜起源于神经外胚层，是位于眼内后段的神经组织，滋养视网膜的血管由眼动脉终末分支发出，具有低流量高摄氧的生理特性。视网膜与大脑起源相同，供血相通，解剖毗邻，是人体内代谢最活跃、耗氧量最高的组织之一。在缺氧性疾病的进展中，往往比其他结构更早出现继发性缺氧的表现。缺氧刺激导致其微血管舒张以保证血流灌注，视网膜血管直径、密度、面积等形态的变化可能在一定程度上反映了眼底局部血流的改变，理论上眼底视网膜很可能是OSA的敏感靶器官之一。
研究表明，OSA的多种病理生理机制，包括缺氧损伤、全身炎症反应、氧化应激、交感神经系统激活和内皮功能障碍均可造成视网膜的损伤：间歇性缺氧和氧化应激可以导致线粒体功能紊乱和视神经节细胞凋亡，引起视网膜神经和血管直接损害;可以导致活性氧和白细胞介素(interleukin,IL)-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、C反应蛋白(C reative protein,CRP)等多种炎性因子释放，加剧血管内皮炎症并破坏血管内皮功能，一氧化氮(nitric oxide,NO)与内皮素平衡失调导致视网膜微循环收缩-舒张功能障碍，进一步损害局部血流自动调节机制;低氧还能引起颅内压增高、大脑灌注压降低，进而引起视神经乳头灌注减低、导致视神经乳头缺血损伤。此外，OSA患者夜间反复发生的呼吸事件导致胸腔内负压产生剧烈振荡，破坏脉管系统血流动力学稳态;还能导致交感系统兴奋性升高引起循环儿茶酚胺水平的增加，使得全身血压及局部眼压变异性增大，眼部血流自动调节机制受损，影响视网膜灌注，损害局部视神经及视网膜微血管系统，导致或加重眼部疾病。
此外，视网膜上的感光细胞作为视觉通路的感受器，在调节睡眠，尤其是睡眠-觉醒节律上有重要作用。作为睡眠调节和缺氧等反应的连接点，眼底视网膜的结构特点决定了它或可提供丰富的神经和血管信息，敏感地反映为OSA相关的损伤。
慢性进展性视网膜病变或成为OSA相关并发症进展的预测靶点
众所周知，OSA是高血压的独立危险因素，大约50%的高血压患者患有不同程度的OSA。而高血压患者中HTRP的发生率高达83%，表现为视网膜动脉硬化、RVO、视乳头水肿、视网膜出血和渗出等，并与高血压的严重程度和持续时间正相关。研究发现，OSA患者的视网膜血管弯曲度增加，可导致视网膜血管口径减小、搏动振幅减弱，OSA病情严重程度与视网膜血管狭窄显著相关。值得关注的是，与轻度OSA相比，重度OSA患者视网膜小动脉病变检出率增加，其表现类似于轻度HTRP，并且这种视网膜血管改变与全身的高血压情况无关，提示OSA患者的HTRP很可能在合并出现全身性高血压之前已经出现。可以推测，视网膜血管作为全身血管的一部分，由于其对缺氧敏感性高，很可能相较大血管更早发生变化，这为早期快速筛查OSA，尤其是具有心脑血管损伤风险的OSA患者，提供了可行的思路。
OSA是T2DM发生和进展的独立危险因素，且与DR、DME的发生风险增加及进展加速有关。有OSA的T2DM患者更容易发生视网膜并发症，与OSA严重程度相关联，其中缺氧是重要的原因。缺氧通过血压变异性增加、全身促炎状态等增加视网膜微血管系统损伤，并诱导血管生长因子过度产生，促进新生血管生成以增加血管内皮通透性，破坏血视网膜屏障。与HTRP可能出现在血压升高早期不同，DR的出现通常在确诊糖尿病20余年后，其患病率随病程延长而逐渐增高。由于高血糖状态病情隐匿，有部分人群在临床诊断糖尿病时就出现了眼底受损的证据。与糖尿病一样，OSA同样具有病程慢性、隐匿且早期诊断困难、容易被延误的特点。并且，OSA引起的糖代谢紊乱以糖耐量受损、胰岛素抵抗为主要表现，在常规筛查空腹血糖的大规模健康体检中通常容易被忽视。因此，对OSA患者进行眼底筛查及随访以评估其糖代谢风险的价值日益显现。在众多的定性及定量指标中细分糖尿病视网膜受损的特点，提炼并组合，可望找出无创的生物标志物对OSA的代谢风险进行评估和分层。另外，在OSA共患T2DM人群，对视网膜病变程度的动态监测和随访有利于实现精准防控和早期干预。
OSA的治疗与视网膜疾病的转归和机制探讨
虽然目前缺乏大样本的队列研究探讨OSA与严重致盲性或慢性进展性视网膜病变之间的因果关系，针对OSA的持续正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)治疗被证实可以在一定程度上逆转眼部并发症，减轻视网膜动脉狭窄趋势，改善视觉敏感性以及神经纤维层和黄斑层厚度;从另一个角度佐证了OSA与视网膜损害的因果关系，并且提示这种损害具有敏感、可测量和阶段可逆的特点。
有散在的病例报道称针对OSA的CPAP治疗能极大改善CSR患者双侧眼底病变。而在单眼受累的NAION患者中，未经CPAP治疗的重度OSA者具有更高的次眼受累风险;进一步研究提示CPAP可以通过促进内皮细胞释放NO刺激内皮依赖性血管舒张，改善包括视网膜血管在内的全身血管低灌注损伤，从而减轻NAION进展。
CPAP治疗可增加患者视网膜厚度，提高视觉敏感度，或许适用于OSA青光眼共患人群;但反过来CPAP治疗可能会导致眼压升高，提示针对合并开角型青光眼的OSA患者，CPAP治疗应该进行详细评估并谨慎使用。
对于OSA合并的慢性进展性视网膜疾病，长期规律的CPAP有助于显著降低DR的发生率，有利于降压和改善HTRP业已得到证实。但是，有随机对照试验发现，与CPAP对于心脑等脏器大血管内皮功能的益处不同，停用CPAP治疗对OSA患者视网膜微血管似乎无显著影响，或者影响较小，提示OSA相关大血管和微血管病变可能存在不同的机制作用。由此看来，继续针对OSA治疗与视网膜病变转归的研究不仅有利于指导临床应用，更加利于厘清两者间的深层次关系、探索致病机制。
综上所述，OSA和视网膜病变之间联系紧密。OSA引起的慢性间歇性低氧血症和高碳酸血症介导氧化应激、炎症反应、内皮损伤等多种机制，导致视网膜和脉络膜直接及间接损害，减弱视神经和视网膜血管的自我调节能力，从而引发视网膜相关病变，其中既包括突发的致盲性视网膜神经血管疾病，又包括慢性进展性的视网膜改变。眼底视网膜作为OSA的敏感靶器官之一，探索它与OSA的相互关系具有重大的现实意义和应用前景：一方面，OSA患者并发急慢性致盲性视网膜神经血管疾病的风险增加，对OSA患者进行眼底检查有助于尽早发现其眼部健康问题，预防或延缓永久性视力丧失，改善患者的生存质量、减轻社会负担。
参考来源：董梦璐, 冯媛. 阻塞性睡眠呼吸暂停与视网膜病变的研究现状和展望[J]. 广东医学, 2024, 45(3): 268-273.
