阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是一种常见的睡眠呼吸障碍疾病。其特点是慢性间歇性缺氧(chronic intermittent hypoxia，CIH)、睡眠片段化以及胸膜腔内压反复剧烈波动、交感神经兴奋性增加等。OSAS可通过多种机制干扰机体的正常生理功能并导致不同程度的病理损害，如内皮功能障碍、氧化应激、全身炎症、葡萄糖代谢紊乱、血压升高以及脑皮层脑白质异常。近来研究认为OSAS与认知障碍和神经退行性疾病有着显著且独立的关联。越来越多的研究表明OSAS是认知障碍、痴呆以及阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)的独立危险因素。大脑作为连接OSAS与神经认知功能之间的关键环节，在此过程中发生了一系列特有的代谢和功能变化。本文将综述OSAS对中枢神经系统代谢功能的影响，并探讨其可能的发生机制，以提高对OSAS相关中枢神经系统损伤的认识和理解。
1、OSAS对神经细胞的影响
大量体外实验显示，CIH可以引发动物的学习记忆功能下降，临床上许多研究也观察到了OSAS患者的神经认知功能障碍与夜间低氧情况密切相关，因此常从CIH角度研究和认识OSAS对神经功能和脑代谢的影响。OSAS及其伴随的CIH对中枢神经系统的影响是一个复杂的问题。OSAS/CIH可以引发一系列的生理和病理变化和相互作用来影响神经细胞。这些变化涉及到多种病理机制，包括胶质细胞激活、神经元损伤、神经炎症发展以及认知功能损害。
作为中枢神经系统的主要免疫细胞，小胶质细胞通常处于静止状态，充当免疫监视员的角色。CIH可以激活小胶质细胞，使之转变为促炎的M1表型，释放多种炎症因子和神经毒素，如一氧化氮(nitric oxide，NO)、活性氧(reactive oxygenspecies，ROS)、白细胞介素(interleukin，IL)-1β等，进一步损害神经元。由神经元损伤引发的神经炎症又反过来进一步激活小胶质细胞，形成一个恶性循环。此外，CIH还影响小胶质细胞的线粒体自噬，这些过程可能与核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3的表达和活化有关。星型胶质细胞在维持大脑功能和稳态中起着关键作用。CIH能够诱导星型胶质细胞的活化，表现为水通道蛋白4的表达上调和p38丝裂原活化蛋白激酶的激活。在病理状态下，星型胶质细胞可以从静息状态转变为反应性星型胶质细胞，分化为A1型和A2型，前者具有神经毒性，后者通常表现出神经保护特性。CIH的暴露能够影响星型胶质细胞的表型转换，进而影响其在神经保护和神经毒性中的作用。CIH还与神经元的损伤关系密切。CIH可导致神经元的线粒体自噬增强、炎症反应激活和神经元凋亡。这些过程与小胶质细胞和星型胶质细胞的活化状态密切相关，形成一个复杂的相互作用网络。例如，CIH可以通过激活小胶质细胞和星型胶质细胞，进一步影响神经元的状态和功能。细胞，进一步影响神经元的状态和功能。通过调控神经细胞的状态和功能减轻CIH引起的认知功能障碍，将是未来研究的方向。理解小胶质细胞和星型胶质细胞在CIH下的表型转换和激活机制，可能为开发新的治疗策略提供线索。总之，OSAS/CIH对中枢神经系统的影响涵盖了多种细胞类型和分子机制。深入理解这些过程的分子和细胞机制将有助于进一步研究如何缓解OSAS引起的神经炎症和认知功能障碍。
2、OSAS引起中枢神经系统慢性神经炎症
OSAS患者因为呼吸暂停而出现反复的低氧血症和高碳酸血症，导致神经元缺氧和再灌注损伤。作为OSAS病理生理学过程中十分重要的环节，CIH可通过三个主要的机制引起中枢神经系统损伤：外周炎症溢出入脑、神经元损伤和小胶质细胞活化。外周炎症可以通过血脑屏障渗透或迷走神经传入通路影响中枢神经系统炎症。外周炎症也可以诱发神经元受损或凋亡，并释放损伤相关分子模式(damage associated molecular patterns， DAMPs)，刺激小胶质细胞M1型极化，产生促炎因子和活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)等毒性物质。另一方面，星形胶质细胞也能对DAMPs和促炎因子作出反应，并与小胶质细胞相互作用，调节中枢神经系统的免疫平衡。动物实验发现CIH暴露后，小鼠和大鼠的大脑皮层和海马区域出现了低度中枢神经系统炎症，表现为环氧化酶-2和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)mRNA水平升高、星形胶质细胞增生、血脑屏障通透性增加以及IL-1α、IL-1β、IL-6和TNF-α等炎性细胞因子积累。
除了CIH外，睡眠剥夺也会导致中枢和外周免疫系统炎症反应激活，释放相关促炎细胞因子，如核转录因子κB、激活子蛋白-1、STAT家族蛋白、C反应蛋白、IL-1β、IL-6和TNF-α，同时提高白细胞计数。睡眠剥夺还会降低周细胞与内皮细胞相互作用的标志物(例如血小板衍生生长因子受体β和连接蛋白)的表达，增加血脑屏障的通透性，使周细胞从大脑皮层和海马体的毛细血管上脱离。这些变化进一步加剧了睡眠剥夺引起的神经炎症环境。研究发现48h的睡眠剥夺可以激活神经胶质细胞，提高促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平，降低抗炎因子IL-4和IL-10水平，从而导致神经受损和空间记忆能力下降。
OSAS患者常常出现睡眠片段化现象。这会导致中枢和外周免疫系统的慢性、低度炎症反应，表现为促炎细胞因子IL-6和TNF-α水平升高，趋化因子受体1型和3型表达降低。这些变化会反过来影响小胶质细胞的功能，使其不能及时清除受损细胞，延长炎症持续时间，加重神经炎症。此外，睡眠片段化还会增加活性氧的产生，并抑制抗炎介质和抗氧化剂的作用。研究发现睡眠片段化可以上调促炎细胞因子的表达，并且切断外周交感神经可以缓解这种效果。这提示OSAS引起的交感神经过度兴奋也可能参与神经炎症的发生。
3、OSAS对脑血流的影响
OSAS 患者往往会出现脑血流量降低，可能导致脑损伤并改变脑功能，这也是OSAS患者认知障碍发生发展的关键因素之一。脑血流量降低的主要原因或许是OSAS患者脑自动调节功能减退及血流动力学的改变。脑自动调节是指在动脉血压和脑灌注压发生变化时，通过调节脑小血管的口径使脑血管阻力发生相应变化，从而使脑血流量维持恒定的一个复杂的内在机制。完整的脑自动调节对于维持足够的脑组织灌注必不可少，也是预防脑损伤的先决条件。在生理情况下，脑自动调节通过增加脑血流灌注来维持对大脑的氧气输送，以应对缺氧和高碳酸血症。然而，在夜间呼吸暂停期间，脑血流量先增加而后降低到静息值以下，这是由于脑自动调节机制不足以快速应对OSAS中急剧和频繁的血气和血压变化。长时间反复发作的呼吸暂停导致严重低氧血症可损害脑自动调节机制，使得脑血流量减少;持续缺氧产生的ROS也会进一步阻碍自我调节的修复。OSAS患者脑血流量波动与体循环血压变化一致，提示其脑自动调节功能发生减退。此外，呼吸暂停引起的胸膜腔内压反复剧烈波动、回心血量增多、心脏前负荷增加、心肌收缩力下降等，也可能影响心功能、血压和血流动力学的改变。其他可能导致OSAS患者脑血流减少的机制还包括：
(1)神经功能损伤：夜间CIH、脑灌注和血压波动，呼吸暂停引起的内皮功能障碍等因素都可能导致反应性胶质细胞增生、炎症、树突分支减少、神经递质产生受损和氧化应激等神经元损伤或功能障碍，从而进一步影响血管神经元耦合和降低脑血流速度。神经功能改变和低灌注之间存在互相影响的关系，也会加重脑灌注不足的情况。
(2)高碳酸血症：由于颅内血管容量有限，当颅外动脉流入的血流量达到最大限制时，如渐进性高碳酸血症，颅内血管充血会导致大脑内部不同血管床之间发生竞争，出现内盗血现象。在发生夜间呼吸暂停期间，若PaCO2升高到一定程度，大脑内部各个血管床的需求可能会超过供给，即动脉流入的血流量无法满足大脑内部的血流需求，造成相对或(和)绝对的脑血流减少。
(3)交感神经兴奋性增加：OSAS患者的睡眠片段化会增加交感神经敏感性，并使交感神经放电常高于基线水平。这种交感神经放电增加可能会导致迅速的血管收缩效应，并使OSAS患者脑灌注减少。
(4)血液流变学改变：OSAS患者有多种因素导致其出现高黏稠度状态。例如，OSAS患者有较高水平的促红细胞生成素、纤维蛋白原和肥胖等因素引起继发性红细胞增多、肥厚型心肌病等并发症;另外，OSAS患者还有较高水平的自由基和氧化应激引起NO降低、内皮功能障碍等因素。这些因素都会使得OSAS患者出现高黏稠度状态，并诱发或加重其出现脑组织缺血甚至栓塞性事件。
(5)脑血管反应性改变：CIH可以通过形成ROS与扩张剂NO反应而降低NO生物利用度及其扩血管功能，并损害其对颅内压力调节作用。持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)治疗可以纠正这种反应性受损，这进一步证实了是OSAS的作用。
一般认为OSAS患者的脑血流降低可以分布在各大脑叶及小脑。近期有研究使用脑99mTc-HMPAO单光子发射计算机断层扫描技术分析处理，发现中老年OSAS患者左右侧海马和海马旁回相对脑血流量降低，这可能与神经退行性疾病发展相关。脑血流降低的程度与呼吸暂停指数(apnea–hypopnea index，AHI)、呼吸暂停持续时间和低氧程度呈正相关。目前研究表明CPAP治疗可以通过改善氧合、抑制ROS生成、减轻氧化应激和防止静脉回流等途径改善或恢复脑血流量，并增加灰质体积，特别是对缺氧较重的患者效果更好。
4、OSAS对血脑屏障的影响
目前，有关OSAS如何对脑血管产生影响的研究还不充分，但其中一个可能的机制是破坏血脑屏障。血脑屏障是由内皮细胞、星形胶质细胞、周细胞和神经元构成的物理和代谢屏障，它保护中枢神经系统免受外界物质和病原体的侵害。如果血脑屏障功能受损，会导致膜通透性增加，使一些细胞或分子进入中枢神经系统，从而引起神经元功能障碍和多种神经系统疾病。
研究发现OSAS患者大脑多个区域水分子表观弥散系数增加，提示血脑屏障的通透性增加。但OSAS具体是通过什么机制影响血脑屏障尚不明确，推测可能与氧化应激、炎症、高凝状态等因素有关。CIH会导致促炎细胞因子水平升高，这些因子可能通过改变转运蛋白/转运通道、细胞间紧密连接和血管生成过程中的血管孔等途径损害血脑屏障的完整性[1，26-27]。OSAS患者体内存在多种促凝因子，如凝血酶、血管性血友病因子、血小板活化因子以及过度活化的血小板。它们可以通过不同机制改变血脑屏障通透性，并可能诱发中枢神经系统炎症。慢性轻度缺氧也会引起脑血管暂时性损伤，这与受损血管周围小胶质细胞的聚集和激活密切相关。缺氧诱导的血管生成重塑也会导致短暂性血脑屏障损伤。同时小胶质细胞在抵消缺氧引起的血管损伤方面发挥着重要保护作用，并对维持血脑屏障的完整性有重要贡献。研究发现重度OSAS患者的ZO-1和Claudin-5蛋白表达显著降低，而这两种蛋白是血脑屏障发育和完整性所必需的。Khalyfa等证实OSAS患儿血浆中的细胞外囊泡以及外泌体可以干扰内皮屏障功能和紧密连接，在细胞膜上造成ZO-1蛋白分布不连续，并降低血脑屏障跨内皮阻抗，从而削弱血脑屏障完整性。这可能也是OSAS导致血脑屏障功能降低的一个原因。
5、OSAS对大脑神经递质的影响
OSAS患者常常会出现神经认知功能受损和自主神经功能失调的症状，如执行功能、精细运动协调、记忆和学习能力以及注意力等方面的障碍。这些症状可能与大脑中神经递质代谢水平异常有关。OSAS患者在睡眠期间会发生CO2水平与脑血流量波动以及CIH等情况，这些都可能会损伤大脑结构和功能。近年来许多研究通过磁共振波谱技术和弥散张量成像技术探索OSAS对大脑结构和功能的神经生物学影响，分析大脑物质代谢水平、神经元活性和细胞膜状态的变化，这有助于早期发现OSAS患者的认知障碍的风险，并为临床早期评估提供新的辅助手段。
研究发现OSAS患者额叶中N-乙酰天门冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)/胆碱(choline，Cho)比值、海马和颞叶中Cho/肌酸(creatine，Cr)比值、海马与岛叶皮层中NAA/Cr比值均下降。NAA被认为是反映神经元活性的指标，NAA/Cr比值下降说明神经元功能受损或存在神经损伤。Cho峰表示细胞膜密度和代谢速率，Cho/Cr比值下降说明可能发生脑代谢障碍、磷脂代谢功能减退、细胞膜更新减慢或细胞凋亡。这可能是由于OSAS引起的反复CIH、血流动力学改变以及睡眠片段化所致。OSAS患者左、右脑岛叶中抑制性神经递质γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)水平明显降低，而兴奋性神经递质谷氨酸(glutamic acid，Glu)及其代谢产物谷氨酸类化合物(glutamine and/or glutamic acid，Glx)水平显著升高。GABA能抑制过度兴奋的神经元，保持大脑稳定和安静。当GABA水平降低时易引发失眠、抑郁和焦虑等睡眠障碍。Glu是大脑中最主要的兴奋性神经递质，它在学习和记忆中发挥重要作用。但高Glu水平会导致神经元过度兴奋，从而造成细胞损伤或死亡，即兴奋毒性。OSAS患者大脑中的高Glu水平可能反映了CIH引起的兴奋毒性过程。OSAS患者还表现出丘脑、颞叶和前岛叶中肌醇(myo-inositol，MI)/Cr比值增加。MI是星形胶质细胞和小胶质细胞活化的标志物，他们是大脑中支持和保护神经元的细胞类型。MI增高可能反映OSAS患者由于CIH导致的炎症反应、胶质细胞增生以及磷脂酰肌醇合成受阻。此外，OSAS患者还存在灰白质结构改变，如轻度OSAS患者白质范围更广泛，这可能是由于早期代偿机制导致白质肿胀;而双侧前扣带回、额上回、左侧小脑以及双侧颞中回的灰质减少，则说明参与认知、情绪和决策过程整合的大脑区域发生了萎缩。
总之，OSAS对大脑神经递质有明显影响，并且不同代谢物比率可以作为评估缺氧性脑损伤的重要指标。OSAS患者大脑代谢物水平变化可能与其认知障碍、心理问题以及自主神经功能异常有关，并且暗示了存在神经退行性趋势。因此在诊断和治疗OSAS时应该考虑到其对大脑的影响。
6、OSAS与淀粉样蛋白代谢
目前研究认为OSAS不仅是认知障碍和AD的危险因素，而且也可能促进β淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)的沉积和AD的发展。Aβ是一种淀粉样蛋白，它有两种主要的异构体：Aβ40和Aβ42。其中Aβ42更容易形成纤维并导致神经毒性。Tau蛋白是另一种与AD相关的蛋白，它在Aβ沉积发生后会发生异常磷酸化并形成神经元纤维缠结。总Tau蛋白(T-tau)、磷酸化Tau蛋白(P-tau)和Aβ42被认为是诊断AD的核心标志物。缺氧会影响Aβ的代谢平衡，从而增加其水平：一方面缺氧会改变淀粉样前体蛋白的加工途径，使其更多地通过γ-分泌酶途径产生Aβ;另一方面缺氧会降低线粒体功能和Aβ降解酶活性，使其更难被清除，并且损害小胶质细胞的免疫功能。CIH也会激活小胶质细胞炎症反应，并通过SENP1介导的TOM蛋白SUMO修饰参与CIH引起的慢性神经炎症和Aβ沉积。除了缺氧，睡眠剥夺和睡眠片段化也会影响Aβ的沉积。睡眠剥夺可能会导致神经元释放更多的Aβ到间质液中，并干扰星形胶质细胞-ApoE Aβ清除途径，从而增加Aβ水平。睡眠片段化可能会引起神经元放电异常，从而促进Aβ的生成。研究发现睡眠剥夺还会升高Tau浓度并改变脑脊液中的Tau磷酸化状态。另外，OSAS患者的Aβ水平升高可能与淋巴系统功能障碍有关。OSAS患者由于慢波活动减少，刚入睡时释放更多的Aβ到脑脊液中;但随着OSAS严重程度的增加，胸膜腔内压反复剧烈波动致使淋巴系统引流受阻，导致间质液中的Aβ和Tau难以被清除，反而使得脑脊液中的水平下降，呈现倒U形曲线。
研究发现，OSAS患者外周血中Aβ40、Aβ42和总Aβ浓度明显高于对照组，且与AHI和氧减指数呈正相关，与最低外周毛细血管血氧饱和度呈负相关。同时，OSAS患者的外周血T-tau和P-tau也高于对照组，并且AHI水平与脑脊液中T-tau和P-tau呈正相关。通过使用间断吸入氮气模拟CIH的实验可以导致小鼠Aβ42显著增加，并影响小鼠在水迷宫实验中的逃避潜伏期与穿越平台次数，这提示CIH处理后的小鼠空间学习能力和记忆能力受损。急性睡眠剥夺还能够明显增加右侧海马和丘脑的Aβ沉积，这可能与睡眠剥夺后的情绪变化有关。OSAS患者接受CPAP治疗1年后，神经元来源的外泌体中Aβ42、T-tau和P-T181-tau水平显著低于基线水平，这可能有助于降低OSAS患者罹患AD和轻度认知障碍的风险。
由于Aβ水平升高可能预示着未来认知障碍的发生，脑脊液Aβ的正电子发射断层扫描检查对评估临床前认知障碍的风险升高有一定意义，但OSAS中Aβ代谢异常的机制和临床意义仍有待进一步探讨。未来或许可能通过新的方法筛查OSAS并降低AD的患病风险，减轻或减缓AD患者的病情发展。
7、结语和展望
值得注意的是，OSAS不仅会导致高血压、糖尿病等全身多脏器多系统损害，同时还与很多慢性疾病有着共病基础。其中，对中枢神经系统的不可逆的损伤尤为严重。因此，关注OSAS的中枢神经系统损害具有重要的临床意义。本文从慢性神经炎症、血脑屏障、神经递质代谢和Aβ代谢等多方面综述了OSAS对中枢神经系统的影响，并探讨了其可能的发生机制，旨在深入理解OSAS的病理生理过程，并为OSAS神经系统并发症的预防和治疗提供潜在的解决策略。除了本综述中讨论的几个方面外，OSAS对中枢神经系统的影响还可能涉及到其他一些重要的机制，例如氧化-抗氧化失衡、葡萄糖代谢紊乱、能量代谢障碍以及免疫功能的改变等。这些方面也在一些研究中显示出与OSAS相关的中枢神经系统损害的可能机制。未来的研究可以进一步探讨这些方面，以更全面地理解OSAS对脑代谢的影响。
参考来源：沈煜斌, 欧茜文, 刘松. 阻塞性睡眠呼吸暂停对脑代谢功能的影响. 中国呼吸与危重监护杂志, 2024, 23(2): 132-137. doi: 10.7507/1671-6205.202307045
