慢性阻塞性肺疾病已成为继心脏病和脑卒中后全球人类死亡的第三大原因。我国40岁以上人群慢阻肺患病率已达13.7%，是我国第三大慢性疾病。同样，肺结核(pulmonary tuberculosis，PTB)也是一种严重危害人类健康的常见病，严重影响患者的生命质量，是导致死亡的重要病因。慢阻肺患者是PTB发病高危人群，特别是老年患者。因此，慢阻肺和PTB二者较易出现发病人群重叠现象。越来越多的证据表明，这两种肺部疾病之间存在相互影响，其中一种疾病可能成为另一种疾病的独立危险因素，两病共存及相互影响给疾病的诊治带来难度，并增加疾病负担，也增加患者的死亡风险。
慢阻肺合并PTB的危险因素
慢阻肺和PTB发病具有共同的风险因素，如烟草烟雾、营养不良、老龄化、糖尿病、使用免疫抑制药物、免疫功能受损和社会经济地位低下等。慢阻肺是PTB患者常见的合并症，特别在老年结核病患者中。也有越来越多的证据表明这两种疾病均造成肺部机械性损伤，互相之间易感。
(一) 吸烟
众所周知，吸烟是慢阻肺最重要的致病因素。而在一项系统评价中发现，吸烟也是结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，MTB)感染和结核病患病的重要危险因素，这与吸烟相关的人类肺泡巨噬细胞的功能障碍有关。吸烟导致MTB感染和结核病患病的相对风险分别为1.73和2.33。吸烟与PTB/空洞性肺结核的高发有关，可能的机制是尼古丁可以抑制肺中巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子α，使患者更容易从结核分枝杆菌潜伏感染发展为活动性结核病;同时，吸烟者多合并营养失衡，可使其容易发生空洞型肺结核，且痰涂片阳性率高。另一方面，由于吸烟产生气肿性肺大疱，由MTB感染而形成的腔与由于吸烟而形成的大疱区重叠，不易愈合。
(二) 老年增龄性生理功能减退
慢阻肺较易诱发PTB，首先是由于慢阻肺多见于老年人。老年人生理功能减退，包括免疫功能减退，易发生结核分枝杆菌潜伏感染。Jones等报道了澳大利亚首都地区各年龄段人群的结核病患病率，其中，25~34岁人群患病率为84/10万，>65岁人群患病率最高，超过100/10万，且大多由结核分枝杆菌潜伏感染发展而来。
(三) 营养不良
COPD患者多发营养不良，老年患者营养不良发生率更高。而营养不良、免疫功能低下均与PTB的进展有密切相关。有文献报道，在536例老年PTB患者中血清总蛋白降低者有132例(24.63%)，血清白蛋白降低者有230例(42.91%)，血清球蛋白降低者有23例(4.29%)，血清白蛋白/球蛋白(A/G)比值降低者有148例(27.61%)，且菌阳肺结核组患者低蛋白血症发生率明显高于菌阴肺结核组(P<0.05)。菌阳肺结核患病率随着年龄增长而升高，75~80岁的男性可达到855/10万。肺结核患者入院时营养状况差与病亡率高和住院时间长相关。研究显示，预后营养指数与结核病结局相关，营养不良和炎症加剧与空洞型PTB患病相关。
维生素D在针对MTB感染、激活和进展的先天性免疫反应中发挥重要作用。维生素D缺乏是发生MTB感染和活动性肺结核的已知危险因素。研究认为，维生素D在结核病发病机制中起着关键作用。维生素D对免疫系统具有免疫调节作用，可以抑制Th1、Th17、B细胞及树突状细胞的成熟;也刺激调节性T细胞的增殖，进而抑制过度的T细胞介导的免疫反应和组织损伤;另一方面，它还具有巨噬细胞上的特异性受体——维生素D受体，与受体结合后，维生素D会触发天然抗菌肽的产生和一氧化氮合成并趋化等过程，从而引发免疫反应以清除MTB。然而，补充维生素D是否对MTB感染有预防作用?一项Meta分析纳入了8项试验，共有1787例活动性肺结核患者接受了维生素D补充剂和标准抗结核药物治疗。维生素D剂量从1000IU/d到600000IU/月不等，结果显示，维生素D补充可作为PTB患者抗结核治疗的辅助治疗手段。
(四) 合并糖尿病
糖尿病也是一种炎症性疾病。炎症因子参与胰岛素抵抗的发生，炎症在糖尿病发病机制中起关键作用。慢阻肺相关全身性炎症可能参与糖尿病的发生和发展。慢阻肺还可通过氧化应激、免疫失衡、自身免疫损伤、缺氧和相关脂肪因子等病理生理改变参与糖尿病的发病。研究表明，糖尿病可以促进慢阻肺的进展并导致预后不良，这可能是由于高血糖对肺部生理、炎症或细菌感染易感性的直接影响导致。另外，由于慢阻肺相关炎症状态和(或)皮质激素治疗的不良反应，COPD患者会增加罹患2型糖尿病的风险。研究显示，约10%的糖尿病患者合并慢阻肺，慢阻肺急性加重期住院患者2型糖尿病的患病率为16%，高于肺功能正常人群的9.7%。
糖尿病使活动性结核病的罹患风险增加了3倍，因此，2型糖尿病负担的增加是目前结核病流行的重要影响因素。研究表明，高血糖导致的人体弱酸性环境适合MTB的生长，并且糖尿病患者并发PTB时具有进展迅速、治疗效果差、耐药率高、预后差等特点。因此，糖尿病患者发生肺结核空洞机会多，而且肺结核合并2型糖尿病患者痰涂片阳性比例更高，耐药结核分枝杆菌的比例高。研究显示，结核病合并2型糖尿病患者发生耐药和耐多药的风险是单纯结核病患者的4.7(95%CI：1.4~11.3)倍和3.5(95%CI：1.1~11.1)倍;结核病合并2型糖尿病患者在治疗第2个月内痰菌持续阳性的风险增加，因而延迟了结核病的治愈时间。
(五) 药物使用
慢阻肺急性加重期患者常使用全身糖皮质激素或较大剂量吸入糖皮质激素治疗，可导致结核病复发或MTB感染;反复肺部感染的患者也易合并PTB。这可能是由于PTB患病期间肺结构的重塑导致慢性气道阻塞和肺容量减少所致。因此，对有PTB病史的慢阻肺患者应严格掌握糖皮质激素吸入指征，以避免结核病复发。
(六) 慢阻肺与PTB互为危险因素
研究发现，活动性肺结核和结核性胸膜炎患者中，慢阻肺是第二常见的合并症，分别占6%和23%。2010年的一项研究将瑞典1987—2003年的115867例老年住院患者的数据纳入分析，发现慢阻肺患者结核病的发病率为每年3.0/10000，对照组的发病率为每年0.9/10000，而且慢阻肺患者罹患活动性结核病的相对风险是对照组的3.14倍[HR(95%CI)=3.14(2.42~4.08)];发展为活动性结核病的慢阻肺患者在诊断后1年内因各种原因死亡的风险是其他结核病患者的2.2倍[OR(95%CI)=2.2(1.2~4.1)]。
慢阻肺患者MTB感染风险的增加可能是多种因素共同作用的结果。慢阻肺是结核病发展的独立危险因素，而且慢阻肺患者发生PTB的风险是无慢阻肺组的2.47倍，可能的机制包括基于皮质类固醇的慢阻肺治疗的免疫抑制作用，以及与吸烟相关的先天性免疫系统损伤。既往有结核病病史的人也更有可能随后发展为慢阻肺，这可能是由于PTB发作期间肺结构的重塑导致慢性气道阻塞所致。
慢阻肺合并PTB的防治
慢阻肺合并PTB应遵循尽早诊断，以尽早联合应用两种疾病的临床规范治疗方案。当慢阻肺合并PTB，或存在结核分枝杆菌潜伏感染风险时，应尽量避免或谨慎使用全身或吸入糖皮质激素。吸烟是慢阻肺与PTB发生的共同危险因素，也是疾病进展的相关危险因素。因此，戒烟是防治慢阻肺合并PTB的重要手段。慢阻肺营养不良患者免疫功能低下，与PTB的发生和发展密切关联，尤其是维生素D的缺乏者。研究证实，给予维生素D缺乏的慢阻肺患者补充维生素D，可改善其疾病进展。另外，合并糖尿病的慢阻肺患者更易感染MTB，糖尿病也可以促进慢阻肺和PTB的进展和出现不良预后。因此，糖尿病的尽早诊断和有效控制是慢阻肺和PTB防治的重要措施。
慢阻肺患者发生结核分枝杆菌潜伏感染的风险高。目前，结核分枝杆菌潜伏感染者的管理已成为世界卫生组织终结结核病战略的重要组成部分。近期有多项研究着眼于开发合适的结核分枝杆菌潜伏感染检测和治疗措施。Xin等研究表明，针对结核分枝杆菌潜伏感染者的利福喷丁联合异烟肼的6周短程每周2次治疗方案可有效控制结核病的发生。
综上所述，慢阻肺与PTB既有共同的危险因素，又互为独立的危险因素，两者之间存在诸多的相互影响。慢阻肺合并PTB时会出现更多的呼吸系统症状，并影响患者的生活质量和预后。因此，需要进一步研究，以探寻有效的预防与治疗措施。
参考来源：[1] 周伊南,朱惠莉.慢性阻塞性肺疾病合并肺结核的研究进展[J].结核病与肺部健康杂志, 2022(004):003.
