阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是指患者在睡眠过程中反复出现因上呼吸道塌陷而致氧饱和度降低、低氧血症、睡眠中断等一种呼吸睡眠性疾病。
OSAHS患者长期夜间低氧血症及反复呼吸暂停会引起全身各系统功能紊乱，其中神经系统尤为明显，如脑白质病变、脑卒中、癫痫、认知障碍及阿尔茨海默病等。脑白质占人类脑组织体积50%，负责不同脑区之间的沟通。当脑白质区域的中枢神经细胞受到损伤时，引起斑点状或斑片状弥漫性或融合性病变，即为脑白质病变，临床上常表现为认知功能下降、共济失调等症状，严重影响人们日常生活。
OSAHS患者脑白质病变可能机制
OSAHS会引起夜间低氧血症、高碳酸血症及睡眠结构紊乱，而长期处于这些环境之中使脑部微血管及神经发生改变，继发脑白质病变。现有研究结果表明，OSAHS夜间低氧血症与脑白质病变明确相关，其可能机制是低氧血症引起脑灌注不足、氧化应激及炎症损伤等导致脑白质病变。
1.脑灌注不足：OSAHS患者夜间颅内血流动力学和氧饱和度会有很大变化，呼吸暂停时脑血流速度逐渐增加，呼吸恢复正常时又急剧下降到基线以下，故OSAHS患者大脑的血管薄弱部位可能会出现灌注不足。在人脑中，脑白质的血液供应几乎完全由细长的髓质动脉提供，特别在额叶，髓质动脉常与软脑膜动脉成直角，垂直穿过皮质层进入脑白质到达脑室旁区域。皮质下白质束由较短的皮质下动脉和髓动脉的短侧支供应，这些动脉由于缺乏吻合和有效的侧支循环，易受到血流和压力变化的影响，从解剖学角度解释了脑白质相较于其他脑组织区域更容易发生缺血的原因。此外，在慢性低灌注期间，异常活化的小胶质细胞也会通过 C3-C3aR 通路加重脑白质损伤。少突胶质细胞前体细胞也易受大脑缺血缺氧影响，使少突胶质细胞的分化受到损害，从而损伤髓鞘导致脑白质病变。一项动物实验结果表明，脑白质损伤中髓鞘比轴突受到的影响更大，并认为低灌注所致的髓鞘损伤是脑白质可塑性改变的潜在机制。Kumar等通过影像学观察得到相似的观点，并推测OSAHS患者脑白质病变中髓鞘损伤较重的原因可能与髓鞘对缺氧和低灌注的敏感性较强有关。
2.氧化应激：阻塞性睡眠呼吸暂停引起间歇性缺氧/复氧会导致氧化及抗氧化系统自我调节失衡，继发氧化应激反应。这种氧化应激会引起脂质过氧化、蛋白过氧化、DNA过氧化及炎性反应，最终导致内皮损伤。已有研究结果表明，OSAHS患者的内皮损伤与这种氧化应激反应高度相关，而血管内皮损伤又是脑白质病变发生发展的重要基础。故OSAHS患者的脑白质病变可能与氧化应激反应有关。氧化应激所致的血管损伤产生活性氧引起炎症和内皮细胞的激活，导致内皮功能障碍。活性氧还可以与一氧化氮反应生成过氧亚硝酸盐，从而降低一氧化氮的生物利用度。一氧化氮的减少通常被认为是血管内皮损伤的标志。当一氧化氮下降时，血管顺应性随之下降，引起微血管血流不良，易出现深部和脑室周围脑白质病变。
除内皮损伤外，氧化应激还会使神经细胞发生变化。一项动物研究结果显示，长期间歇性缺氧会增加小鼠脑白质中钴(维生素 B12 的重要组成部分)的含量，钴的增加与内质网应激、髓鞘丢失和轴突损伤有关，也是脑白质病变原因之一。另外，Choi等在50~79岁OSAHS患者中对比端粒长度及脑白质病变时发现，OSAHS与短端粒间存在显著的相互作用，增加了脑白质变化的风险，推测OSAHS患者夜间睡眠过程中反复缺氧/复氧使脑细胞长期处于线粒体代谢紊乱和氧化应激的环境中，导致端粒长度缩短加速，脑细胞寿命缩短，脑组织即表现为脑白质病变。
3.炎性损伤：OSAHS会引发患者体内炎性因子的激活，如核因子κB(NFκB)介导的炎症通路被激活，并检测到NFκB激活的下游产物，包括肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、白细胞介素8和细胞间黏附分子1，而这些炎性因子会损害动脉弹性，导致动脉粥样硬化，继发脑白质病变。Chen等发现，OSAHS患者的白细胞总数及其亚群的早期凋亡随着脑白质病变的加重而明显增加，首次报道了OSAHS患者部分脑白质完整性损伤与全身炎症之间的关系，支持了OSAHS心血管并发症中炎性细胞因子介导的损伤可能部分导致脑白质完整性改变这一假说。另一项研究证明OSAHS缺氧参数与C反应蛋白、平均血小板体积、白质高信号(white matter hypersignal，WMH)严重程度相关，由此推测炎性反应和血小板激活参与了OSAHS患者WMH的发病过程。此外，OSAHS患者的血管内皮损伤引起血脑屏障通透性改变，使血浆蛋白渗出到小动脉壁和脑血管周围间隙，吸引巨噬细胞在小动脉壁中积聚和纤维化，从而导致脑白质损伤。
综上所述，OSAHS患者出现低氧血症后，由于脑白质区域血管的特殊解剖结构，引发脑白质区较早出现缺血缺氧，继而出现低灌注、氧化应激及炎性损伤，导致髓鞘损伤、内皮功能障碍及端粒缩短等改变，从而影响大脑的血管、神经功能，使脑白质区域营养及血液供应不足、细胞过早衰老凋亡、新生细胞数量减少，最终引起脑白质病变。
参考来源：武琼, 金璐, 李静, 等. 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者脑白质病变的研究进展 [J] . 中华神经科杂志, 2022, 55(8) : 914-920. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20211220-00902.
