全球各地区对慢性咳嗽定义基本达成共识：以咳嗽为主要或唯一症状、X线胸片无明显异常，成人咳嗽持续>8周，儿童咳嗽持续>4周者为慢性咳嗽。慢性咳嗽常被认为是多种疾病的症状而被忽视，然而最近的证据表明：慢性咳嗽是一种以咳嗽高敏感性为特征的临床综合征，具有独特的病理生理学特征。咳嗽按病程通常分为急性咳嗽、亚急性咳嗽、慢性咳嗽。
一、流行病学
由于环境、遗传因素的影响，以及不同的研究采用的慢性咳嗽定义未统一，不同国家和地区的慢性咳嗽患病率存在较大的差异。国内尚无全国性流行病学调查数据，综合国内各地的研究报道，成人慢性咳嗽患病率为2.0%~28.3%;国内成人慢性咳嗽患病率低于全球的9.6%。国内慢性咳嗽患者以30~40岁年龄段最多且男女比例接近，这和欧美国家以老年女性为主有明显的不同，这种人口学差异无法用吸烟状态、咳嗽敏感性来解释，其原因有待进一步研究。慢性咳嗽危险因素不仅与宿主有关，例如高龄、女性、肥胖、过敏史、吸烟、生活习惯、合并哮喘/慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)/胃食管反流病/支气管扩张症并发症等，也与环境外在因素密切相关，例如大气污染、被动吸烟、季节因素、饮食因素、职业因素、变应原等。慢性咳嗽可引起多个系统的并发症，如尿失禁是女性慢性咳嗽患者存在的普遍问题，严重影响患者的日常生活，还会对患者的心理和社会生活产生不利的影响，显著降低患者的生活质量。同时，慢性咳嗽还会对患者和社会造成沉重的经济负担。
二、发病机制
咳嗽是呼吸系统的重要反射之一，整个咳嗽反射由外周感受器、传入神经、咳嗽中枢、传出神经及效应器组成，并受到高级中枢的调控，任意环节异常均可能引起咳嗽反射敏感性的改变。咳嗽外周高敏感性与外界多种因素包括病原体、环境刺激、变应原及胃食管反流等有关，炎症细胞活化，多种介质或因子释放增加，气道甚至体表感觉神经末梢上瞬时受体电位锚蛋白亚型1(transient receptor potential ankyrin 1，TRPA1)、瞬时受体电位香草酸亚型1(transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)等受体激活，均可能导致兴奋活动增强，感觉传入冲动增多，进而引起咳嗽加剧;咳嗽高敏有异质性，有些患者表现为TRPV1介导的咳嗽高敏感性，有的患者表现为TRPA1介导的咳嗽高敏感性，外界冷刺激可通过皮肤TRPA1通路促进咳嗽的发生，交通尾气污染亦可引起气道炎症进而造成咳嗽高敏感性。
病毒感染可以诱发干扰素γ水平增加，国内研究发现干扰素γ与咳嗽敏感性增加有关，这可能是病毒感染后咳嗽及难治性慢性咳嗽的重要机制。咳嗽的中枢调控主要依靠位于脑干的咳嗽模式发生器进行，传入冲动传递至延髓的二级神经元(主要位于孤束核与三叉神经旁核内)，信号经过重新整合通过传出神经至呼吸肌，形成咳嗽。越来越多的研究显示咳嗽受到大脑中枢的调控，功能磁共振成像已证实咳嗽脑内高级调控网络由感觉、认知、运动三个功能模块构成，三者经过整合对下游咳嗽模式发生器和脑干呼吸网络进行调控。传统观点认为胃酸或胃内容物反流至咽喉甚至误吸到气管引起咳嗽，但食管24 h pH值监测结果显示，很多慢性咳嗽患者以食管下端反流为主或仅有食管下端反流，临床研究发现胃食管反流性咳嗽(gastroesophageal reflux-related cough，GERC)患者诱导痰神经肽表达与咳嗽敏感性增高，并且动物实验表明，食道酸灌注可以导致非肾上素能非胆碱能神经介导的气道神经源性炎症，进一步研究发现GERC诱发的气道神经源性炎症亦涉及中枢的调控作用，延髓迷走复合体SP能神经元兴奋能够加强外周气道炎症，这个结果可以解释神经调节剂在难治性GERC的治疗作用。因此，整个咳嗽反射神经调节网络中可能有一个或多个成分活动失调，即可表现为咳嗽兴奋途径上调或咳嗽抑制途径下调，进而引起慢性咳嗽，形成一种中枢敏感状态。
三、病因诊断及评估
在病因诊断方面，国内学者完善了诱导痰细胞学检查方法、建立了国人正常参考值，并探索了其在慢性咳嗽诊治中的作用，将该方法从科研应用转化为临床检测手段并加以推广。据不完全统计，目前国内已有超过百家医院开展了诱导痰细胞学检查;探讨了呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)诊断嗜酸粒细胞性气道炎症相关的慢性咳嗽相关的诊断价值，发现诊断临界值(≥31.5 ppb)明显低于美国胸科学会(American Thoracic Society，ATS)的推荐标准(>50 ppb);在建立食管反流监测技术诊断GERC的基础上，评估了胃食管反流问卷(gastroesophageal reflux disease questionnaire，GerdQ)在GERC简易诊断中的价值;建立并完善了辣椒素、异硫氰酸烯丙酯等咳嗽激发试验方法用于咳嗽敏感性的评估;制订了可以综合评价咳嗽严重程度及咳嗽社会心理影响的简易咳嗽评分问卷(cough evaluation test，CET)。
在建立上述咳嗽相关检查及评估手段的基础上，国内学者提出了符合我国国情的慢性咳嗽病因诊断程序与病因诊断四大原则，从而规范了国内慢性咳嗽的诊治，大幅度减少了误诊误治，使85%以上的慢性咳嗽患者得到明确的诊断，从而获得有效的治疗。通过全国多中心的慢性咳嗽病因调查，明确咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)、上气道咳嗽综合征(upper airway cough syndrome，UACS)、嗜酸粒细胞性支气管炎(eosinophilic bronchitis，EB)、GERC和 变应性咳嗽(atopic cough，AC)为国内慢性咳嗽常见病因，还发现了舌根异位涎腺、颈椎病、心律失常、高嗜酸粒细胞综合征等少见病因。
参考文献：赖克方, 易芳, 邱忠民, 等. 中国慢性咳嗽研究进展与展望 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(1) : 1-5. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20210930-00690.
